A REP 2139 (REP 9AC') terápiás biztonságossága és hatékonysága HBV-fertőzött betegeknél

A krónikus hepatitis B egy hosszú távú állapot, amelyet a szervezet hepatitis B vírussal (HBV) történő fertőzése okoz. Ez a fertőzés gyakran a máj gyulladását vagy hegesedését eredményezi, és végül májcirrózishoz és májelégtelenséghez vezethet. Ezek a fertőzések a hepatocelluláris karcinóma (májrák) kialakulásának egyik fő oka is.

Bár egyes gyógyszereket jóváhagytak a krónikus hepatitis B fertőzések kezelésére, ezek nem nyújtanak teljes gyógyulást, kivéve ritka esetekben (a gyógyulás általában azt jelenti, hogy egy személy elveszíti a hepatitis B vírust a vérből és a májból, és tartós immunológiai kontrollt alakít ki későbbi HBV fertőzés). Ezek a gyógyszerek azonban jelentősen csökkentik a krónikus májfertőzés jelenlétéből eredő májkárosodás és májrák kockázatát azáltal, hogy lassítják vagy leállítják a fertőző vírus termelését. Így a jelenleg rendelkezésre álló gyógyszerekkel kapcsolatos elsődleges probléma a vírus hepatocitákból való kiürülésének hiánya, ami hosszú távú kezelést tesz szükségessé ezekkel a gyógyszerekkel. Egyértelműen szükség van olyan új gyógyszerek azonosítására, amelyek előnyösek lehetnek a krónikus hepatitis B fertőzésben szenvedő betegek számára. A nukleinsav-alapú polimerek (NAP-k) a széles spektrumú vírusellenes vegyületek új osztályát jelentik, amelyek a HBV-fertőzés ellen hatnak azáltal, hogy blokkolják a felszíni antigén fehérje (HBsAg) felszabadulását a fertőzött májsejtekből. A REP 101 protokollban szereplő humán betegeknél az előző NAP klinikai jelölt, a REP 9AC (REP 2055) 8 betegből 7-ben gyorsan kifejezett csökkenést vagy a szérum HBsAg kiürülését idézte elő. A HBsAg a fő immungátló mechanizmus, amellyel a HBV fenntartja krónikusságát, és a HBsAg vérből való csökkentésével vagy eliminálásával a REP 9AC képes tartós immunológiai válaszok helyreállítását kiváltani azokban a betegekben, akik képesek megtisztítani a HBV-fertőzést. A REP 9AC teljesítménye tartós virológiai válaszok (SVR) biztosítására krónikus HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél sokkal jobbnak tűnt, mint bármely, HBV-fertőzés kezelésére jelenleg jóváhagyott vegyület.

A REP 9AC' (REP 2139) az elődje, a REP 9AC (REP 2055) módosított változata. Mindkettő 40 tagú foszforotioát oligonukleotid, amely váltakozó adenozin és citidin nukleotidokból áll, és a REP 9AC esetében kimutatták, hogy alacsony toxicitásúak és nagyon hatékonyak a hepatitis B fertőzés kezelésében humán betegekben. A REP 9AC' módosításai jelentősen javítják a REP 9AC' stabilitását és csökkentik a gyulladást elősegítő aktivitását a REP 9AC-éhoz képest, miközben megtartják a REP 9AC-ben található összes vírusellenes aktivitást. Mindkét módosítás (a citozinok 5-metilezése és a ribózcukor 2'O-metilezése az egyes nukleotidokban) a humán nukleinsav természetben előforduló módosítása, és a klinikai vizsgálatok során ismert, hogy jól tolerálhatóak. Várható, hogy a REP 9AC' erősebb vírusellenes aktivitást tud majd elérni krónikus HBV-ben szenvedő betegeknél, lényegesen alacsonyabb adagolási igénnyel és kevesebb mellékhatással, mint a REP 9AC.

A még folyamatban lévő REP 101 jelenlegi időközi adatelemzése, amely a REP 9AC aktivitását értékeli krónikus HBV fertőzésben szenvedő betegeknél, a következőket jelzi:

1. A REP 9AC expozíciót nyolc betegnél általában jól tolerálták legfeljebb 600 mg/hét és 400 mg/nap dózisok mellett (hét folyamatos napon keresztül). Az adagolással összefüggő mellékhatások közé tartoznak az enyhe vagy közepesen súlyos gyulladást elősegítő reakciók a gyógyszer beadása során (viszketés és láz), amelyek a gyógyszer beadása után megszűnnek. A krónikus mellékhatások közé tartozik a véralvadásgátló hatás enyhe emelkedése (nemzetközi normalizált arány ~1,5) és a szérum hipokalcémia (ami ásványianyag-kiegészítővel könnyen enyhíthető).
2. A REP 9AC elérte a szérum HBsAg csökkenését vagy clearance-ét minden olyan betegnél, aki megfelelt az előírt adagolási rendnek (7-ből 7).
3. Ebből a hét betegből 5-nél sikerült legalább részleges immunológiai kontrollt helyreállítani fertőzésükkel szemben (szérum anti-HB-k megjelenése és alacsonyabb szérum HBV DNS alapérték megállapítása).
4. Az immunológiai választ elért öt beteg közül három elérte az SVR off kezelést mindössze 20 hetes REP 9AC kezeléssel, fertőzésük teljes és tartós immunológiai kontrollja mellett 18, 12 és 10,5 hónapig.
5. A REP 9AC szuboptimális stabilitása valószínűleg a gyógyszer teljesítményét rontó tényező.

A javasolt vizsgálat célja annak bizonyítása, hogy a REP 9AC' jól tolerálható, ha krónikusan fertőzött HBV-vel fertőzött humán betegeknek adják, valamint annak értékelésére, hogy megfigyelhető-e a vírustiterek csökkenése, ha a REP 9AC'-t monoterápiaként, majd együtt alkalmazzák. Immun terápia.

NAP-ok: A Replicor technológiája a NAP-ok új tulajdonságait használja fel a vírusaktivitás szempontjából kritikus kölcsönhatások gátlására. Ez a technológia in vitro aktív a burokkal rendelkező vírusok összes ismert családjával szemben. A REPLICor elméleti vegyületei, a REP 9 (REP 2006) és REP 9C (REP 2031), valamint első generációs klinikai jelöltje, a REP 9AC (REP 2055) szintén erős antivirális aktivitást mutatott in vivo a következő vírusfertőzések ellen: HCV, HBV ( DHBV), citomegalovírus, Herpes Simplex vírus-2, Ebola, influenza és légúti syncytia vírus.

A NAP-okat (REP 9, REP 9C és REP 9AC) terápiásán aktív dózisokban akut és krónikus kezelési módokban többféle beadási móddal (parenterálisan, orálisan, helyileg és aeroszolosan) adták be egereknek, patkányoknak, hörcsögöknek, tengerimalacoknak, kacsáknak és nem. humán főemlős fajok, amelyeknek nincs kimutatható mellékhatása. Ezen túlmenően, a kémiai vegyületek ezen osztályáról (foszforotioát-oligonukleotidokról) számos klinikai vizsgálatban ismert, hogy humán betegek jól tolerálják.

A REPLICor validálta a REP 9AC' módosításainak kompatibilitását a NAP-okban közvetetten jelen lévő vírusellenes aktivitással: a 2'O metilcukor-módosításról kiderült, hogy nem befolyásolja a NAP-ok vírusellenes aktivitását a kacsa hepatitis B vírus ellen in vivo, és azt is kimutatták, hogy lényegesen befolyásolja. javítja a NAP-ok stabilitását a nukleáz lebontással szemben, és jelentősen csökkenti immunreaktivitásukat humán perifériás vér mononukleáris sejtjeiben. A citozin 5'-metilációjáról kimutatták, hogy nem befolyásolja a célkölcsönhatást a sejtmentes kölcsönhatás vizsgálatokban, és jól ismert, hogy csökkenti a nukleinsavak immunreaktivitását.

Manapság széles körben elterjedt az az elképzelés, hogy a krónikus HBV kezelésében minden sikeres eredménynek magában kell foglalnia az immunstimulációt annak érdekében, hogy katalizálja a megfelelő (adaptív és veleszületett) immunválaszok helyreállítását annak érdekében, hogy a terápia után tartós kontrollt érjünk el a HBV fertőzés felett. A REP 101 protokoll eredményei arra utalnak, hogy a szérum HBsAg eliminációja eltávolítja az e fehérje által közvetített krónikus immunszuppressziót. Mindazonáltal heterogén immunológiai válasz van a HBsAg csökkentésére/kiürülésére az eddig kezelt betegekben (a szérum HBV DNS csökkenésével mérve): a betegeknek csak körülbelül 40%-a mutat erős immunológiai választ a szérum HBsAg csökkentése/eltávolítása után. Ez a megfigyelés határozottan arra utal, hogy bár a HBsAg-szuppresszió elengedhetetlen a tartós immunológiai kontroll kialakításához, sok betegnél specifikus immunstimulációra is szükség lehet a tartós immunológiai kontroll eléréséhez.

A timozin alfa 1 (Zadaxin™) egy szintetikusan előállított timozin alfa 1 polipeptid (28 aminosav, molekulatömege 3108), amely azonos az emberekben előforduló, természetesen előforduló timozin alfa 1-gyel. A timozin alfa 1 homológiát mutat az interferon alfa peptidcsaláddal, de az interferon alfa-tól eltérően a Zadaxin humán alanyoknál történő beadása nem jár jelentős mellékhatásokkal. Ennél is fontosabb, hogy a Zadaxin más gyulladásgátló vegyületekkel (például interferon alfa) együtt történő alkalmazása nem változtatja meg e vegyületek mellékhatás-profilját.

A Zadaxin az interferon alfa számos immunstimuláló tulajdonságával rendelkezik, mivel képes stimulálni számos citokin termelését, amelyek fontosak a HBV-fertőzés kontrollálására képes immunválasz helyreállításában. A Zadaxin képes serkenteni a természetes gyilkos, CD4 és CD8 sejtek termelését is, amelyekről ismert, hogy összefüggésben állnak a HBV fertőzés tartós immunológiai kontrolljának kialakításával.

A krónikus HBV klinikai kezelésében a Zadaxin monoterápia a betegek 30-50%-ában képes elérni a HBeAg és a HBV DNS szeroclearance-ét, amely hasonló vagy jobb, mint az interferon alfa esetén elérhető. Ennél is fontosabb az a következetes megfigyelés, hogy folyamatosan növekszik azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a HBV DNS szeroclearance kikerült a kezelésből (ez a hatás nem figyelhető meg az interferon alfa esetén).

A Zadaxin nagyon alacsony mellékhatásprofilja (monoterápiaként és interferon alfa- és HBV-polimeráz-gátlókkal kombinálva is), valamint egyértelmű képessége, hogy a krónikus HBV-fertőzésben szenvedő betegek funkcionális és tartós immunválaszát, valamint a HBV szabályozását serkenti. erős a gyanú, hogy a Zadaxin kiegészítő terápia a jelenleg REP 9AC'-t kapó betegeknél biztonságos lesz, és szinergikus hatást fejthet ki a betegek azon képességére, hogy tartós immunológiai kontrollt érjenek el, így nagymértékben megnöveli a REP 9AC-vel tartós immunológiai kontrollt elérő betegek arányát. - Zadaxin terápia összehasonlítva bármelyik terápiával önmagában.

Lehetséges, hogy a Zadaxin™ által biztosított immunstimuláció nem biztosít elég erős vagy széles körű immunstimuláló hatást ahhoz, hogy additív vagy szinergista antivirális választ biztosítson a páciens immunrendszeréből a REP 9AC' terápia során. Mivel a Pegasys™ sokkal erősebb immunstimuláló gyógyszer, de jelentős mellékhatásai vannak, ennek a vegyületnek az adagolását hetente lassan a teljes dózisra emelik (hetente egyszer 180 ug), feltéve, hogy nem figyelnek meg 3. fokozatú mellékhatásokat.