REP 2139 (REP 9AC') 在 HBV 感染患者中的治疗安全性和有效性

慢性乙型肝炎是一种由身体感染乙型肝炎病毒 (HBV) 引起的长期病症。 这种感染通常会导致肝脏发炎或形成疤痕，并最终导致肝硬化和肝功能衰竭。 这些感染也是肝细胞癌（肝癌）发展的主要原因之一。

虽然一些药物已被批准用于治疗慢性乙型肝炎感染，但它们并不能完全治愈，除非在极少数情况下（治愈通常意味着一个人从血液和肝脏中去除乙型肝炎病毒，并对乙型肝炎产生持久的免疫控制）随后的 HBV 感染）。 然而，这些药物通过减缓或阻止传染性病毒的产生，确实可以显着降低因慢性肝脏感染而引起的肝损伤和肝癌的风险。 因此，与目前可获得的药物相关的主要问题是缺乏从肝细胞清除病毒，这需要用这些药物进行长期治疗。 显然需要确定可以使慢性乙型肝炎感染患者受益的新药。 基于核酸的聚合物 (NAP) 是一类新型广谱抗病毒化合物，可通过阻断受感染肝细胞释放表面抗原蛋白 (HBsAg) 来对抗 HBV 感染。 在 REP 101 方案中的人类患者中，之前的 NAP 临床候选药物 REP 9AC (REP 2055) 在 8 名患者中的 7 名患者中迅速诱导血清 HBsAg 显着降低或清除。 HBsAg 是 HBV 维持其慢性的主要免疫抑制机制，通过减少或消除血液中的 HBsAg，REP 9AC 似乎能够在能够清除 HBV 感染的患者中引发持久免疫反应的恢复。 REP 9AC 在为慢性 HBV 感染患者提供持续病毒学应答 (SVR) 方面的表现似乎远远优于目前批准用于治疗 HBV 感染的任何化合物

REP 9AC' (REP 2139) 是其前身 REP 9AC (REP 2055) 的修改版本。 两者都是由交替的腺苷和胞苷核苷酸组成的 40mer 硫代磷酸寡核苷酸，在 REP 9AC 的情况下，已被证明具有低毒性并且在治疗人类患者的乙型肝炎感染方面非常有效。 与 REP 9AC 相比，REP 9AC' 中的修饰显着提高了稳定性并降低了 REP 9AC' 的促炎活性，同时保留了 REP 9AC 中发现的所有抗病毒活性。 这两种修饰（每个核苷酸中胞嘧啶的 5-甲基化和核糖的 2' O 甲基化）都是人类核酸中自然发生的修饰，并且已知在临床试验中具有良好的耐受性。 预计 REP 9AC' 将能够在慢性 HBV 患者中实现更强大的抗病毒活性，与 REP 9AC 相比，剂量要求显着降低，副作用也更少。

目前正在进行的 REP 101 评估 REP 9AC 在慢性 HBV 感染患者中的活性的中期数据分析表明如下：

1. 八名患者的 REP 9AC 暴露在高达 600mg/周和 400mg/天（连续 7 天）的剂量下通常耐受良好。 给药相关的副作用包括给药期间轻度至中度的促炎反应（瘙痒和发热），这些反应在给药完成后消失。 慢性副作用包括血液抗凝轻度升高（国际标准化比值 ~1.5）和血清低钙血症（通过补充矿物质很容易缓解）。
2. REP 9AC 已在所有符合规定给药方案的患者中实现血清 HBsAg 降低或清除（7 例中的 7 例）。
3. 在这 7 名患者中，5 名已证明至少部分恢复了对其感染的免疫控制（血清抗 HBs 的出现和较低的血清 HBV DNA 设定点的建立）。
4. 在获得免疫反应的五名患者中，三名在接受 REP 9AC 治疗仅需 20 周后就获得了 SVR，并且在 18、12 和 10.5 个月的时间里对其感染进行了完全持久的免疫控制。
5. REP 9AC 的次优稳定性可能是影响药物性能的一个因素。

这项拟议的研究旨在证明 REP 9AC' 对慢性感染 HBV 的人类患者具有良好的耐受性，并评估当 REP 9AC' 作为单一疗法给药然后与免疫疗法。

NAPs：Replicor 的技术利用 NAPs 的新特性来抑制对病毒活动至关重要的相互作用。 该技术在体外对所有已知的包膜病毒家族均有效。 REPLICor 的概念验证化合物 REP 9 (REP 2006) 和 REP 9C (REP 2031) 及其第一代临床候选药物 REP 9AC (REP 2055) 也证明了对以下病毒感染的有效体内抗病毒活性：HCV、HBV ( DHBV）、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒 2、埃博拉病毒、流感和呼吸道合胞病毒。

NAP（REP 9、REP 9C 和 REP 9AC）已通过多种给药途径（肠胃外、口服、局部和气雾剂）在小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、鸭和非小鼠中以治疗有效剂量的急性和慢性方案给药人类灵长类动物，没有可检测到的副作用。 此外，在几项临床试验中，已知这类化合物（硫代磷酸酯寡核苷酸）在人类患者中具有良好的耐受性。

REPLICor 已经间接验证了 REP 9AC' 修饰与 NAP 中存在的抗病毒活性的相容性：发现 2'O 甲基糖修饰不影响 NAP 在体内对鸭乙型肝炎病毒的抗病毒活性，并进一步证明其显着提高 NAPs 对核酸酶降解的稳定性，并显着降低其在人外周血单核细胞中的免疫反应性。 胞嘧啶的 5' 甲基化显示不会影响无细胞相互作用测定中的靶相互作用，并且众所周知可以减轻核酸的免疫反应性。

现在广泛持有的观点是，慢性 HBV 治疗的任何成功结果都必须涉及免疫刺激，以催化恢复适当的免疫反应（适应性和先天性），从而在治疗后实现对 HBV 感染的持久控制。 REP 101 方案的结果表明，消除血清 HBsAg 可消除由该蛋白介导的慢性免疫抑制。 然而，迄今为止接受治疗的患者对 HBsAg 减少/清除存在异质性免疫反应（通过血清 HBV DNA 下降来衡量）：只有约 40% 的患者在减少/去除血清 HBsAg 后表现出强烈的免疫反应。 这一观察强烈表明，虽然 HBsAg 抑制对于建立持久的免疫控制至关重要，但许多患者可能还需要特异性免疫刺激才能实现持久的免疫控制。

胸腺素 alpha 1 (Zadaxin™) 是合成制备的胸腺素 alpha 1 多肽（28 个氨基酸，分子量 3108），与人体中天然存在的胸腺素 alpha 1 相同。 Thymosin alpha 1 与干扰素 alpha 肽家族具有同源性，但与干扰素 alpha 不同，Zadaxin 在人类受试者中的给药不会伴随任何明显的副作用。 更重要的是，日达仙与其他促炎化合物（如干扰素 α）一起给药不会改变这些化合物的副作用。

Zadaxin 具有干扰素 α 的许多免疫刺激特性，因为它能够刺激多种细胞因子的产生，这些细胞因子对于重建能够控制 HBV 感染的免疫反应很重要。 Zadaxin 还能够刺激自然杀伤细胞、CD4 和 CD8 细胞的产生，所有已知这些细胞都与建立持久的 HBV 感染免疫控制相关。

在慢性乙型肝炎的临床治疗中，日达欣单药治疗可使 30-50% 的患者达到 HBeAg 和 HBV DNA 血清学清除，这与干扰素 α 可达到的效果相当或更好。 更重要的是一致的观察结果，即在治疗后实现 HBV DNA 血清学清除的患者比例不断增加（干扰素 α 未观察到这种效果）。

基于日达欣的副作用非常低（作为单一疗法以及与干扰素 α 和 HBV 聚合酶抑制剂联合使用）及其在慢性 HBV 感染患者中刺激功能性和持久性免疫反应和控制 HBV 的明确能力，研究人员强烈怀疑目前接受 REP 9AC' 的患者日达仙附加疗法是安全的，并可能对患者实现持久免疫控制的能力产生协同作用，从而大大增加使用 REP 9AC' 实现持久免疫控制的患者比例- 日达仙疗法与单独疗法相比。

在接受 REP 9AC' 治疗时，Zadaxin™ 提供的免疫刺激可能无法提供足够强或足够广的免疫刺激作用，无法从患者的免疫系统中提供累加或协同的抗病毒反应。 由于 Pegasys™ 是一种更强的免疫刺激药物，但具有明显的副作用，如果未观察到 3 级不良事件，该化合物的剂量将每周缓慢增加至全剂量（每周一次 180 微克）。