Terapeutická bezpečnost a účinnost REP 2139 (REP 9AC') u pacientů infikovaných HBV

Chronická hepatitida B je dlouhodobý stav způsobený infekcí těla virem hepatitidy B (HBV). Tato infekce často vede k zánětu nebo zjizvení jater a může nakonec vést k jaterní cirhóze a selhání jater. Tyto infekce jsou také jednou z hlavních příčin rozvoje hepatocelulárního karcinomu (rakoviny jater).

Ačkoli některé léky byly schváleny k léčbě chronických infekcí hepatitidy B, neposkytují úplné vyléčení s výjimkou vzácných případů (vyléčení obecně znamená, že člověk ztratí virus hepatitidy B z krve a jater a získá trvalou imunologickou kontrolu následná infekce HBV). Tyto léky však významně snižují riziko poškození jater a rakoviny jater vyplývající z přítomnosti chronické jaterní infekce zpomalením nebo zastavením produkce infekčního viru. Primárním problémem spojeným se současně dostupnými léky je tedy nedostatečné odstranění viru z hepatocytů, což vyžaduje dlouhodobou léčbu těmito léky. Zjevně je potřeba identifikovat nové léky, které mohou být přínosem pro pacienty s chronickou infekcí hepatitidy B. Polymery na bázi nukleových kyselin (NAP) jsou novou třídou širokospektrých antivirových sloučenin, které působí proti infekci HBV blokováním uvolňování proteinu povrchového antigenu (HBsAg) z infikovaných hepatocytů. U lidských pacientů v protokolu REP 101 předchozí klinický kandidát NAP, REP 9AC (REP 2055), rychle vyvolal výrazné snížení nebo clearance sérového HBsAg u 7 z 8 pacientů. HBsAg je hlavním imunoinhibičním mechanismem, kterým si HBV udržuje svou chronicitu, a snížením nebo eliminací HBsAg z krve se zdá, že REP 9AC je schopen vyvolat obnovení trvalých imunologických odpovědí u pacientů schopných odstranit infekci HBV. Výkon REP 9AC při poskytování trvalých virologických odpovědí (SVR) u pacientů s chronickou infekcí HBV se zdál být mnohem lepší než jakákoli sloučenina v současnosti schválená pro léčbu infekce HBV.

REP 9AC' (REP 2139) je upravená verze svého předchůdce, REP 9AC (REP 2055). Oba jsou 40merní fosforothioátové oligonukleotidy složené ze alternujících adenosinových a cytidinových nukleotidů a v případě REP 9AC se ukázalo, že mají nízkou toxicitu a jsou vysoce účinné při léčbě infekce hepatitidou B u lidských pacientů. Modifikace v REP 9AC' významně zlepšují stabilitu a snižují prozánětlivou aktivitu REP 9AC' ve srovnání s REP 9AC při zachování veškeré antivirové aktivity nalezené v REP 9AC. Obě tyto modifikace (5-methylace cytosinů a 2'0 methylace cukru ribózy v každém nukleotidu) jsou přirozeně se vyskytující modifikace v lidské nukleové kyselině a je známo, že jsou dobře tolerovány v klinických studiích. Očekává se, že REP 9AC' bude schopen dosáhnout silnější antivirové aktivity u pacientů s chronickou HBV s výrazně nižšími požadavky na dávkování a méně vedlejšími účinky než REP 9AC.

Současná prozatímní analýza dat ze stále probíhajícího REP 101 hodnotící aktivitu REP 9AC u pacientů s chronickou infekcí HBV ukazuje následující:

1. Expozice REP 9AC u osmi pacientů byla obecně dobře tolerována v dávkách až 600 mg/týden a 400 mg/den (po sedm dní po sobě). Vedlejší účinky související s podáváním zahrnují mírné až středně závažné prozánětlivé reakce během podávání léku (svědění a horečka), které vymizí po dokončení podávání léku. Chronické vedlejší účinky zahrnují mírné zvýšení antikoagulace krve (mezinárodní normalizovaný poměr ~1,5) a sérovou hypokalcémii (kterou lze snadno zmírnit minerálním doplňkem).
2. REP 9AC dosáhl snížení nebo clearance HBsAg v séru u všech pacientů, kteří dodržovali zakázaný dávkovací režim (7 ze 7).
3. U těchto sedmi pacientů 5 prokázalo obnovení alespoň částečné imunologické kontroly jejich infekce (objevení se sérových anti-HBs a stanovení nižšího setpointu HBV DNA v séru).
4. Z pěti pacientů, kteří dosáhli imunologické odpovědi, tři dosáhli léčby bez SVR pouze po 20 týdnech léčby REP 9AC s úplnou a trvalou imunologickou kontrolou nad infekcí po dobu 18, 12 a 10,5 měsíce.
5. Suboptimální stabilita REP 9AC je pravděpodobným faktorem zhoršujícím účinnost léku.

Tato navrhovaná studie je navržena tak, aby prokázala, že REP 9AC' může být dobře snášena, když je podávána lidským pacientům chronicky infikovaným HBV, a aby vyhodnotila, zda lze pozorovat snížení virových titrů, když je REP 9AC' podáván jako monoterapie a poté v kombinaci s imunoterapie.

NAP: Technologie Replicor využívá nové vlastnosti NAP k inhibici interakcí kritických pro virovou aktivitu. Tato technologie je aktivní in vitro proti všem známým rodinám obalených virů. Důkaz konceptu sloučenin REPLICor, REP 9 (REP 2006) a REP 9C (REP 2031) a jeho první generace klinického kandidáta, REP 9AC (REP 2055) také prokázaly silnou antivirovou aktivitu in vivo proti následujícím virovým infekcím: HCV, HBV ( DHBV), Cytomegalovirus, Herpes Simplex virus-2, Ebola, chřipka a respirační syncyciální virus.

NAP (REP 9, REP 9C a REP 9AC) byly podávány v terapeuticky účinných dávkách v akutních a chronických režimech mnoha způsoby podání (parenterální, perorální, topické a aerosolové) u myší, potkanů, křečků, morčat, kachen a jiných. lidské druhy primátů bez detekovatelných vedlejších účinků. Navíc je známo, že tato třída chemických sloučenin (fosforothioátové oligonukleotidy) je dobře tolerována lidskými pacienty v několika klinických studiích.

REPLICor ověřil kompatibilitu modifikací v REP 9AC' s antivirovou aktivitou přítomnou v NAP nepřímo: bylo zjištěno, že modifikace 2'O methylsacharidu neovlivňuje antivirovou aktivitu NAP proti viru kachní hepatitidy B in vivo a dále se ukázalo, že podstatně zlepšit stabilitu NAP vůči degradaci nukleázou a podstatně snížit jejich imunoreaktivitu v mononukleárních buňkách lidské periferní krve. Ukázalo se, že 5'methylace cytosinu neovlivňuje cílovou interakci v bezbuněčných interakčních testech a je dobře známo, že zmírňuje imunoreaktivitu nukleových kyselin.

Nyní je široce rozšířená představa, že jakýkoli úspěšný výsledek v léčbě chronického HBV musí zahrnovat imunostimulaci, aby se katalyzovala obnova příslušných imunitních odpovědí (adaptivních i vrozených), aby se po terapii dosáhlo trvalé kontroly nad infekcí HBV. Výsledky z protokolu REP 101 naznačují, že eliminace sérového HBsAg odstraňuje chronickou imunosupresi zprostředkovanou tímto proteinem. U dosud léčených pacientů však existuje heterogenní imunologická odpověď na snížení/vymizení HBsAg (měřeno poklesem sérové ​​HBV DNA): zdá se, že pouze asi 40 % pacientů vykazuje silnou imunologickou odpověď po snížení/odstranění sérového HBsAg. Toto pozorování silně naznačuje, že zatímco suprese HBsAg je nezbytná pro zajištění trvalé imunologické kontroly, u mnoha pacientů může být vyžadována také specifická imunostimulace, aby dosáhli trvalé imunologické kontroly.

Thymosin alfa 1 (Zadaxin™) je synteticky připravený polypeptid thymosinu alfa 1 (28 aminokyselin, molekulová hmotnost 3108), který je identický s přirozeně se vyskytujícím thymosinem alfa 1 přítomným u lidí. Thymosin alfa 1 sdílí homologii s rodinou peptidů interferonem alfa, ale na rozdíl od interferonu alfa není podávání Zadaxinu lidským subjektům doprovázeno žádnými významnými vedlejšími účinky. Ještě důležitější je, že podávání Zadaxinu s jinými prozánětlivými sloučeninami (jako je interferon alfa) nemění profily vedlejších účinků těchto sloučenin.

Zadaxin sdílí mnoho imunostimulačních vlastností interferonu alfa v tom, že je schopen stimulovat produkci několika cytokinů důležitých pro obnovení imunitní odpovědi schopné kontrolovat infekci HBV. Zadaxin je také schopen stimulovat produkci přirozených zabíječů, CD4 a CD8 buněk, o nichž je známo, že korelují s ustavením trvalé imunologické kontroly infekce HBV.

Při léčbě chronické HBV na klinice je monoterapií Zadaxinem dosáhnout séroclearance HBeAg a HBV DNA u 30–50 % pacientů, což je srovnatelné nebo lepší než u interferonu alfa. Důležitější je konzistentní pozorování, že podíl pacientů, kteří dosáhli séroclearance HBV DNA po léčbě, se neustále zvyšuje (účinek, který nebyl pozorován u interferonu alfa).

Na základě velmi nízkého profilu vedlejších účinků Zadaxinu (jak v monoterapii, tak v kombinaci s interferonem alfa a inhibitory HBV polymerázy) a jeho jasné schopnosti stimulovat funkční a trvalou imunitní odpověď a kontrolu HBV u pacientů s chronickými infekcemi HBV, výzkumníci existuje silné podezření, že přídavná léčba Zadaxinem u pacientů, kteří v současné době dostávají REP 9AC', bude bezpečná a může mít synergický účinek na schopnost pacientů dosáhnout trvalé imunologické kontroly, čímž se výrazně zvýší podíl pacientů dosahujících trvalé imunologické kontroly pomocí REP 9AC' - Terapie zadaxinem ve srovnání se samotnou terapií.

Může být možné, že imunostimulace poskytovaná Zadaxin™ nemusí poskytovat silný nebo dostatečně široký imunostimulační účinek, aby poskytla aditivní nebo synergickou antivirovou odpověď z imunitního systému pacienta během terapie REP 9AC'. Vzhledem k tomu, že Pegasys™ je mnohem silnější imunostimulační lék, ale má významné vedlejší účinky, dávkování této sloučeniny se bude každý týden pomalu zvyšovat na plnou dávku (180 ug jednou týdně), pokud nebudou pozorovány žádné nežádoucí účinky 3. stupně.