Therapeutische veiligheid en werkzaamheid van REP 2139 (REP 9AC') bij met HBV geïnfecteerde patiënten

Chronische hepatitis B is een langdurige aandoening die wordt veroorzaakt door infectie van het lichaam met het hepatitis B-virus (HBV). Deze infectie resulteert vaak in ontsteking of littekenvorming van de lever en kan uiteindelijk leiden tot levercirrose en leverfalen. Deze infecties zijn ook een van de belangrijkste oorzaken van de ontwikkeling van hepatocellulair carcinoom (leverkanker).

Hoewel sommige geneesmiddelen zijn goedgekeurd voor de behandeling van chronische hepatitis B-infecties, bieden ze geen volledige genezing, behalve in zeldzame gevallen (genezing betekent over het algemeen dat een persoon het hepatitis B-virus uit het bloed en de lever verliest en een duurzame immunologische controle ontwikkelt van daaropvolgende HBV-infectie). Deze medicijnen verminderen echter aanzienlijk het risico op leverbeschadiging en leverkanker als gevolg van de aanwezigheid van een chronische leverinfectie door de productie van een infectieus virus te vertragen of te stoppen. Aldus is het primaire probleem dat verband houdt met momenteel verkrijgbare geneesmiddelen het gebrek aan klaring van het virus uit de hepatocyten, hetgeen langdurige behandeling met deze geneesmiddelen noodzakelijk maakt. Er is duidelijk behoefte aan nieuwe geneesmiddelen die gunstig kunnen zijn voor patiënten met chronische hepatitis B-infecties. Op nucleïnezuur gebaseerde polymeren (NAP's) zijn een nieuwe klasse van breed-spectrum antivirale verbindingen die werken tegen HBV-infectie door de afgifte van het oppervlakte-antigeen-eiwit (HBsAg) van geïnfecteerde hepatocyten te blokkeren. Bij de menselijke patiënten in het REP 101-protocol induceerde de vorige klinische kandidaat van NAP, REP 9AC (REP 2055), snel uitgesproken verlagingen of klaring van serum-HBsAg bij 7 van de 8 patiënten. HBsAg is het belangrijkste immunoremmende mechanisme waardoor HBV zijn chroniciteit behoudt en door HBsAg uit het bloed te verminderen of te elimineren, lijkt REP 9AC in staat te zijn herstel van duurzame immunologische reacties op te wekken bij patiënten die in staat zijn de HBV-infectie te genezen. De prestatie van REP 9AC bij het leveren van aanhoudende virologische responsen (SVR's) bij patiënten met een chronische HBV-infectie bleek veel beter te zijn dan welke verbinding dan ook die momenteel is goedgekeurd voor de behandeling van HBV-infectie

REP 9AC' (REP 2139) is een aangepaste versie van zijn voorganger, REP 9AC (REP 2055). Beide zijn 40-meer fosforothioaat-oligonucleotiden die zijn samengesteld uit afwisselende adenosine- en cytidine-nucleotiden en in het geval van REP 9AC is aangetoond dat ze een lage toxiciteit hebben en zeer effectief zijn bij de behandeling van hepatitis B-infectie bij menselijke patiënten. De modificaties in REP 9AC' verbeteren aanzienlijk de stabiliteit en verminderen de pro-inflammatoire activiteit van REP 9AC' in vergelijking met die van REP 9AC terwijl alle antivirale activiteit van REP 9AC behouden blijft. Beide modificaties (5-methylering van cytosines en 2'O-methylering van de ribosesuiker in elk nucleotide) zijn van nature voorkomende modificaties in menselijk nucleïnezuur en het is bekend dat ze goed worden verdragen in klinische onderzoeken. Verwacht wordt dat REP 9AC' in staat zal zijn om een ​​robuustere antivirale werking te bereiken bij patiënten met chronische HBV met aanzienlijk lagere doseringsvereisten en minder bijwerkingen dan REP 9AC.

De huidige tussentijdse gegevensanalyse van de nog steeds lopende REP 101 die de activiteit van REP 9AC beoordeelt bij patiënten met chronische HBV-infectie geeft het volgende aan:

1. Blootstelling aan REP 9AC bij acht patiënten werd over het algemeen goed verdragen bij doses tot 600 mg / week en 400 mg / dag (gedurende zeven opeenvolgende dagen). Toedieningsgerelateerde bijwerkingen zijn milde tot matige pro-inflammatoire reacties tijdens de toediening van het geneesmiddel (jeuk en koorts) die verdwijnen nadat de toediening van het geneesmiddel is voltooid. Chronische bijwerkingen zijn onder meer milde verhogingen van de anticoagulatie in het bloed (internationaal genormaliseerde ratio ~1,5) en serumhypocalciëmie (die gemakkelijk kan worden verlicht met een mineraalsupplement).
2. REP 9AC heeft een verlaging of klaring van het serum-HBsAg bereikt bij alle patiënten die zich aan het voorgeschreven doseringsregime hielden (7 van de 7).
3. Bij deze zeven patiënten is bij 5 patiënten herstel van ten minste een gedeeltelijke immunologische controle van hun infectie aangetoond (verschijnen van serum-anti-HBs en vaststelling van een lager serum-HBV-DNA-instelpunt).
4. Van de vijf patiënten die een immunologische respons bereikten, bereikten er drie een SVR-off-behandeling met slechts 20 weken REP 9AC-behandeling met volledige en duurzame immunologische controle over hun infectie gedurende 18, 12 en 10,5 maanden.
5. Suboptimale stabiliteit van REP 9AC is een waarschijnlijke factor die de werking van het medicijn aantast.

Dit voorgestelde onderzoek is opgezet om aan te tonen dat REP 9AC' goed verdragen kan worden wanneer het wordt toegediend aan humane patiënten die chronisch geïnfecteerd zijn met HBV en om te evalueren of een vermindering van virale titers kan worden waargenomen wanneer REP 9AC' wordt toegediend als monotherapie en vervolgens in combinatie met immunotherapie.

NAP's: de technologie van Replicar maakt gebruik van de nieuwe eigenschappen van NAP's om interacties te remmen die cruciaal zijn voor virale activiteit. Deze technologie is in vitro actief tegen alle bekende families van omhulde virussen. REPLICor's proof of concept-verbindingen, REP 9 (REP 2006) en REP 9C (REP 2031) en zijn eerste generatie klinische kandidaat, REP 9AC (REP 2055) hebben ook in vivo krachtige antivirale activiteit aangetoond tegen de volgende virale infecties: HCV, HBV ( DHBV), Cytomegalovirus, Herpes Simplex virus-2, Ebola, influenza en respiratoir syncytieel virus.

NAP's (REP 9, REP 9C en REP 9AC) zijn toegediend in therapeutisch actieve doses in acute en chronische regimes via meerdere toedieningsroutes (parenteraal, oraal, topisch en aërosol) bij muizen, ratten, hamsters, cavia's, eenden en niet- menselijke primaatsoorten zonder waarneembare bijwerkingen. Bovendien is bekend dat deze klasse van chemische verbindingen (fosforothioaatoligonucleotiden) in verschillende klinische onderzoeken goed wordt verdragen door menselijke patiënten.

REPLICor heeft de compatibiliteit van de modificaties in REP 9AC' met de antivirale activiteit die aanwezig is in NAP's indirect gevalideerd: de 2'O-methylsuikermodificatie bleek de antivirale activiteit van NAP's tegen eendenhepatitis B-virus in vivo niet te beïnvloeden en verder bleek het substantieel te zijn de stabiliteit van NAP's voor nuclease-afbraak verbeteren en hun immunoreactiviteit in mononucleaire cellen van menselijk perifeer bloed aanzienlijk verminderen. De 5'-methylering van cytosine bleek geen invloed te hebben op de doelinteractie in celvrije interactieassays en het is algemeen bekend dat het de immunoreactiviteit van nucleïnezuren vermindert.

Het is nu een wijdverbreide opvatting dat elk succesvol resultaat bij de behandeling van chronische HBV immunostimulatie moet omvatten om herstel van de juiste immuunresponsen (zowel adaptieve als aangeboren) te katalyseren om duurzame controle over HBV-infectie na therapie te bereiken. De resultaten van het REP 101-protocol suggereren dat eliminatie van serum-HBsAg de chronische immunosuppressie verwijdert die door dit eiwit wordt gemedieerd. Er is echter een heterogene immunologische respons op HBsAg-reductie/klaring bij de tot nu toe behandelde patiënten (zoals gemeten aan de hand van serum-HBV-DNA-afname): slechts ongeveer 40% van de patiënten lijkt een sterke immunologische respons te vertonen na de reductie/verwijdering van serum-HBsAg. Deze observatie suggereert sterk dat hoewel HBsAg-onderdrukking essentieel is voor het bereiken van duurzame immunologische controle, specifieke immunostimulatie bij veel patiënten ook nodig kan zijn om duurzame immunologische controle te bereiken.

Thymosin alfa 1 (Zadaxin™) is een synthetisch bereid thymosine alfa 1-polypeptide (28 aminozuren, molecuulgewicht 3108) dat identiek is aan het natuurlijk voorkomende thymosine alfa 1 dat bij mensen aanwezig is. Thymosin alfa 1 deelt homologie met de interferon alfa familie van peptiden, maar in tegenstelling tot interferon alfa gaat de toediening van Zadaxin bij mensen niet gepaard met significante bijwerkingen. Wat nog belangrijker is, is dat de toediening van Zadaxin met andere pro-inflammatoire verbindingen (zoals interferon-alfa) de bijwerkingenprofielen van die verbindingen niet verandert.

Zadaxin deelt veel van de immunostimulerende eigenschappen van interferon-alfa doordat het de productie kan stimuleren van verschillende cytokinen die belangrijk zijn bij het herstellen van een immuunrespons die in staat is de HBV-infectie onder controle te houden. Zadaxin kan ook de aanmaak stimuleren van natural killer-, CD4- en CD8-cellen waarvan bekend is dat ze gecorreleerd zijn met het opzetten van een duurzame immunologische controle van HBV-infectie.

Bij de behandeling van chronische HBV in de kliniek kan Zadaxin-monotherapie HBeAg- en HBV-DNA-seroklaring bereiken bij 30-50% van de patiënten, wat vergelijkbaar of beter is dan wat haalbaar is met interferon-alfa. Belangrijker is de consistente observatie dat het percentage patiënten dat HBV DNA-seroklaring bereikt zonder therapie voortdurend toeneemt (een effect dat niet wordt waargenomen met interferon-alfa).

Op basis van het zeer lage bijwerkingenprofiel van Zadaxin (zowel als monotherapie als in combinatie met interferon-alfa en HBV-polymeraseremmers) en het duidelijke vermogen ervan om een ​​functionele en duurzame immuunrespons en controle van HBV te stimuleren bij patiënten met chronische HBV-infecties, concluderen de onderzoekers sterk vermoeden dat aanvullende therapie met Zadaxin bij patiënten die momenteel REP 9AC' krijgen, veilig zal zijn en een synergetisch effect kan hebben op het vermogen van patiënten om duurzame immunologische controle te bereiken, waardoor het percentage patiënten dat duurzame immunologische controle bereikt met REP 9AC' aanzienlijk toeneemt - Zadaxin-therapie in vergelijking met beide therapieën alleen.

Het is mogelijk dat de immunostimulatie die wordt geleverd door Zadaxin™ geen sterk of breed genoeg immunostimulerend effect heeft om een ​​additieve of synergetische antivirale respons van het immuunsysteem van de patiënt te geven tijdens de REP 9AC'-therapie. Aangezien Pegasys™ een veel sterker immunostimulerend medicijn is, maar significante bijwerkingen heeft, zal de dosering van deze verbinding elke week langzaam worden verhoogd tot een volledige dosis (180 µg eenmaal per week), op voorwaarde dat er geen bijwerkingen van graad 3 worden waargenomen.