Terapeutisk säkerhet och effekt av REP 2139 (REP 9AC') hos HBV-infekterade patienter

Kronisk hepatit B är ett långvarigt tillstånd som orsakas av infektion i kroppen med hepatit B-virus (HBV). Denna infektion resulterar ofta i inflammation eller ärrbildning i levern och kan så småningom leda till levercirros och leversvikt. Dessa infektioner är också en av de främsta orsakerna till utvecklingen av hepatocellulärt karcinom (levercancer).

Även om vissa läkemedel har godkänts för att behandla kroniska hepatit B-infektioner, ger de inte ett fullständigt botemedel förutom i sällsynta fall (ett botemedel innebär i allmänhet att en person förlorar hepatit B-viruset från blodet och levern och utvecklar en varaktig immunologisk kontroll av efterföljande HBV-infektion). Dessa läkemedel minskar dock avsevärt risken för leverskador och levercancer till följd av närvaron av en kronisk leverinfektion genom att bromsa eller stoppa produktionen av infektiöst virus. Sålunda är det primära problemet associerat med för närvarande tillgängliga läkemedel bristen på eliminering av viruset från hepatocyterna, vilket kräver långtidsbehandling med dessa läkemedel. Det finns helt klart ett behov av att identifiera nya läkemedel som kan gynna patienter med kroniska hepatit B-infektioner. Nukleinsyrabaserade polymerer (NAP) är en ny klass av bredspektrum antivirala föreningar som verkar mot HBV-infektion genom att blockera frisättningen av ytantigenproteinet (HBsAg) från infekterade hepatocyter. Hos de mänskliga patienterna i REP 101-protokollet inducerade den tidigare kliniska NAP-kandidaten, REP 9AC (REP 2055), snabbt uttalade minskningar av eller clearance av serum-HBsAg hos 7 av 8 patienter. HBsAg är den huvudsakliga immunoinhiberande mekanismen genom vilken HBV upprätthåller sin kronicitet och genom att reducera eller eliminera HBsAg från blodet verkar REP 9AC kunna framkalla återställande av varaktiga immunologiska svar hos patienter som kan rensa ut HBV-infektionen. REP 9AC:s prestanda när det gäller att tillhandahålla fördröjda virologiska svar (SVR) hos patienter med kronisk HBV-infektion verkade vara mycket överlägsen än någon förening som för närvarande är godkänd för behandling av HBV-infektion

REP 9AC' (REP 2139) är en modifierad version av sin föregångare, REP 9AC (REP 2055). Båda är 40-mer fosfortioatoligonukleotider som består av alternerande adenosin- och cytidinnukleotider och i fallet med REP 9AC har de visat sig ha låg toxicitet och vara mycket effektiva vid behandling av hepatit B-infektion hos mänskliga patienter. Modifikationerna i REP 9AC' förbättrar avsevärt stabiliteten och minskar den pro-inflammatoriska aktiviteten hos REP 9AC' jämfört med den för REP 9AC samtidigt som den bibehåller all antiviral aktivitet som finns i REP 9AC. Båda dessa modifieringar (5-metylering av cytosiner och 2'O-metylering av ribossockret i varje nukleotid) är naturligt förekommande modifieringar i human nukleinsyra och är kända för att tolereras väl i kliniska prövningar. Det förväntas att REP 9AC' kommer att kunna uppnå en mer robust antiviral aktivitet hos patienter med kronisk HBV med betydligt lägre doseringskrav och färre biverkningar än REP 9AC.

Aktuell interimsdataanalys från den fortfarande pågående REP 101 som bedömer aktiviteten av REP 9AC hos patienter med kronisk HBV-infektion indikerar följande:

1. REP 9AC-exponering hos åtta patienter har i allmänhet tolererats väl vid doser upp till 600 mg/vecka och 400 mg/dag (under sju sammanhängande dagar). Administreringsrelaterade biverkningar inkluderar milda till måttliga pro-inflammatoriska reaktioner under läkemedelsadministreringen (klåda och feber) som försvinner efter att läkemedlet är avslutat. Kroniska biverkningar inkluderar milda förhöjningar av blodantikoagulation (internationellt normaliserat förhållande ~1,5) och serumhypokalcemi (som lätt mildras med ett mineraltillskott).
2. REP 9AC har uppnått serum-HBsAg-reduktion eller -clearance hos alla patienter som överensstämmer med den föreskrivna doseringsregimen (7 av 7).
3. Hos dessa sju patienter har 5 visat återställande av åtminstone en partiell immunologisk kontroll av sin infektion (uppkomst av serum-anti-HB och fastställande av ett lägre serum-HBV-DNA-börvärde).
4. Av de fem patienter som uppnår ett immunologiskt svar har tre uppnått en SVR off-behandling med så få som 20 veckors REP 9AC-behandling med fullständig och varaktig immunologisk kontroll över sin infektion i 18, 12 och 10,5 månader.
5. Suboptimal stabilitet hos REP 9AC är en sannolik faktor som försämrar läkemedlets prestanda.

Denna föreslagna studie är utformad för att visa att REP 9AC' kan tolereras väl när det ges till mänskliga patienter som är kroniskt infekterade med HBV och för att utvärdera om en minskning av virala titrar kan observeras när REP 9AC' administreras som monoterapi och sedan i kombination med immunterapi.

NAP:er: Replicors teknologi använder de nya egenskaperna hos NAP:er för att hämma interaktioner som är avgörande för viral aktivitet. Denna teknologi är aktiv in vitro mot alla kända familjer av höljeförsedda virus. REPLICors proof of concept-föreningar, REP 9 (REP 2006) och REP 9C (REP 2031) och dess första generationens kliniska kandidat, REP 9AC (REP 2055) har också visat potent antiviral aktivitet in vivo mot följande virusinfektioner: HCV, HBV ( DHBV), Cytomegalovirus, Herpes Simplex virus-2, Ebola, influensa och respiratoriskt syncytialvirus.

NAPs (REP 9, REP 9C och REP 9AC) har administrerats i terapeutiskt aktiva doser i akuta och kroniska regimer genom flera administreringsvägar (parenteral, oral, topikal och aerosol) till möss, råttor, hamstrar, marsvin, ankor och icke mänskliga primatarter utan påvisbara biverkningar. Dessutom är denna klass av kemiska föreningar (fosforotioatoligonukleotider) kända för att tolereras väl hos mänskliga patienter i flera kliniska prövningar.

REPLICor har validerat kompatibiliteten av modifikationerna i REP 9AC' med den antivirala aktiviteten som finns i NAP:er indirekt: 2'O-metylsockermodifieringen visade sig inte påverka den antivirala aktiviteten av NAP mot anka hepatit B-virus in vivo och visade sig vidare väsentligt förbättra stabiliteten hos NAPs mot nukleasnedbrytning och avsevärt minska deras immunreaktivitet i humana perifera mononukleära blodceller. 5'-metyleringen av cytosin visade sig inte påverka målinteraktion i cellfria interaktionsanalyser och är välkänd för att mildra nukleinsyrors immunreaktivitet.

Det är nu en allmänt känd uppfattning att varje framgångsrikt resultat vid behandling av kronisk HBV måste involvera immunstimulering för att katalysera återställande av lämpliga immunsvar (både adaptiva och medfödda) för att uppnå varaktig kontroll över HBV-infektion efter terapi. Resultaten från REP 101-protokollet tyder på att eliminering av serum-HBsAg tar bort den kroniska immunsuppression som förmedlas av detta protein. Det finns emellertid ett heterogent immunologiskt svar på HBsAg-reduktion/-clearance hos de hittills behandlade patienterna (mätt som HBV-DNA-nedgång i serum): endast cirka 40 % av patienterna verkar uppvisa ett starkt immunologiskt svar efter minskningen/avlägsnandet av serum-HBsAg. Denna observation tyder starkt på att även om HBsAg-suppression är avgörande för att etablera varaktig immunologisk kontroll, kan specifik immunstimulering också krävas hos många patienter för att de ska uppnå varaktig immunologisk kontroll.

Thymosin alfa 1 (Zadaxin™) är syntetiskt framställd tymosin alfa 1 polypeptid (28 aminosyror, molekylvikt 3108) som är identisk med det naturligt förekommande tymosin alfa 1 som finns hos människor. Tymosin alfa 1 delar homologi med interferon alfa-familjen av peptider, men till skillnad från interferon alfa, åtföljs administrering av Zadaxin hos människor inte av några signifikanta biverkningar. Ännu viktigare är att administrering av Zadaxin med andra proinflammatoriska föreningar (som interferon alfa) inte förändrar biverkningsprofilerna för dessa föreningar.

Zadaxin delar många av de immunstimulerande egenskaperna hos interferon alfa genom att det kan stimulera produktionen av flera cytokiner som är viktiga för att återupprätta ett immunsvar som kan kontrollera HBV-infektionen. Zadaxin kan också stimulera produktionen av naturliga mördare, CD4- och CD8-celler, alla kända för att vara korrelerade med etableringen av en varaktig immunologisk kontroll av HBV-infektion.

Vid behandling av kronisk HBV på kliniken kan Zadaxin monoterapi uppnå HBeAg och HBV DNA-seroclearance hos 30-50 % av patienterna, vilket är jämförbart eller bättre än vad som kan uppnås med interferon alfa. Viktigare är den konsekventa observationen att andelen patienter som uppnår HBV-DNA-seroclearance utanför behandlingen kontinuerligt ökar (en effekt som inte observeras med interferon alfa).

Baserat på den mycket låga biverkningsprofilen hos Zadaxin (både som monoterapi och i kombination med interferon alfa- och HBV-polymerashämmare) och dess tydliga förmåga att stimulera funktionellt och hållbart immunsvar och kontroll av HBV hos patienter med kroniska HBV-infektioner. misstänker starkt att Zadaxin-tilläggsbehandling hos patienter som för närvarande får REP 9AC' kommer att vara säker och kan ha en synergistisk effekt på patienters förmåga att uppnå varaktig immunologisk kontroll, vilket i hög grad ökar andelen patienter som uppnår varaktig immunologisk kontroll med REP 9AC' - Zadaxinbehandling jämfört med endera behandlingen ensam.

Det kan vara möjligt att immunstimuleringen som tillhandahålls av Zadaxin™ inte ger en tillräckligt stark eller bred immunstimulerande effekt för att ge ett additivt eller synergistiskt antiviralt svar från patientens immunsystem under REP 9AC'-behandling. Eftersom Pegasys™ är ett mycket starkare immunstimulerande läkemedel men har betydande biverkningar, kommer doseringen med denna förening långsamt att eskaleras varje vecka till en full dos (180 ug en gång i veckan) förutsatt att inga biverkningar av grad 3 observeras.