Segurança terapêutica e eficácia do REP 2139 (REP 9AC') em pacientes infectados pelo HBV

A hepatite B crônica é uma condição de longo prazo causada pela infecção do corpo com o vírus da hepatite B (HBV). Esta infecção geralmente resulta em inflamação ou cicatrização do fígado e pode, eventualmente, levar à cirrose hepática e insuficiência hepática. Essas infecções também são uma das principais causas do desenvolvimento do carcinoma hepatocelular (câncer de fígado).

Embora alguns medicamentos tenham sido aprovados para tratar infecções crônicas por hepatite B, eles não fornecem uma cura completa, exceto em casos raros (uma cura geralmente significa que uma pessoa perde o vírus da hepatite B do sangue e do fígado e desenvolve um controle imunológico duradouro de subsequente infecção por VHB). No entanto, essas drogas diminuem significativamente o risco de danos ao fígado e câncer de fígado decorrentes da presença de uma infecção crônica do fígado, diminuindo ou interrompendo a produção de vírus infecciosos. Assim, o principal problema associado às drogas atualmente disponíveis é a falta de eliminação do vírus dos hepatócitos, o que requer um tratamento de longo prazo com essas drogas. Existe claramente a necessidade de identificar novos medicamentos que possam beneficiar pacientes com infecções crônicas por hepatite B. Os polímeros à base de ácidos nucleicos (NAPs) são uma nova classe de compostos antivirais de amplo espectro que atuam contra a infecção por HBV, bloqueando a liberação da proteína do antígeno de superfície (HBsAg) dos hepatócitos infectados. Nos pacientes humanos no protocolo REP 101, o candidato clínico NAP anterior, REP 9AC (REP 2055), induziu rapidamente reduções pronunciadas ou eliminação de HBsAg sérico em 7 de 8 pacientes. O HBsAg é o principal mecanismo imunoinibitório pelo qual o HBV mantém sua cronicidade e, ao reduzir ou eliminar o HBsAg do sangue, o REP 9AC parece capaz de induzir a restauração de respostas imunológicas duradouras em pacientes capazes de eliminar a infecção pelo HBV. O desempenho do REP 9AC em fornecer respostas virológicas sustentadas (SVRs) em pacientes com infecção crônica por HBV parece ser muito superior a qualquer composto atualmente aprovado para o tratamento da infecção por HBV

REP 9AC' (REP 2139) é uma versão modificada de seu antecessor, REP 9AC (REP 2055). Ambos são oligonucleotídeos de fosforotioato de 40 meros compostos de nucleotídeos alternados de adenosina e citidina e, no caso do REP 9AC, demonstrou ter baixa toxicidade e ser altamente eficaz no tratamento da infecção por hepatite B em pacientes humanos. As modificações no REP 9AC' melhoram significativamente a estabilidade e reduzem a atividade pró-inflamatória do REP 9AC' em comparação com o REP 9AC, mantendo toda a atividade antiviral encontrada no REP 9AC. Ambas as modificações (5-metilação de citosinas e 2' O metilação do açúcar ribose em cada nucleotídeo) são modificações que ocorrem naturalmente no ácido nucleico humano e são bem toleradas em ensaios clínicos. Espera-se que o REP 9AC' seja capaz de alcançar uma atividade antiviral mais robusta em pacientes com HBV crônico com requisitos de dosagem significativamente menores e menos efeitos colaterais do que o REP 9AC.

A análise dos dados provisórios atuais do REP 101 ainda em andamento avaliando a atividade do REP 9AC em pacientes com infecção crônica por HBV indica o seguinte:

1. A exposição ao REP 9AC em oito pacientes foi geralmente bem tolerada em doses de até 600mg/semana e 400mg/dia (por sete dias contínuos). Os efeitos colaterais relacionados à administração incluem reações pró-inflamatórias leves a moderadas durante a administração do medicamento (coceira e febre) que desaparecem após o término da administração do medicamento. Os efeitos colaterais crônicos incluem elevações leves na anticoagulação sanguínea (razão normalizada internacional ~ 1,5) e hipocalcemia sérica (que é facilmente mitigada com um suplemento mineral).
2. O REP 9AC alcançou redução ou depuração de HBsAg sérico em todos os pacientes compatíveis com o regime de dosagem prescrito (7 em 7).
3. Nestes sete pacientes, 5 demonstraram a restauração de pelo menos um controle imunológico parcial de sua infecção (aparecimento de anti-HBs sérico e o estabelecimento de um ponto de referência de HBV DNA sérico inferior).
4. Dos cinco pacientes que obtiveram uma resposta imunológica, três alcançaram uma RVS fora do tratamento com apenas 20 semanas de tratamento REP 9AC com controle imunológico completo e duradouro sobre sua infecção por 18, 12 e 10,5 meses.
5. A estabilidade abaixo do ideal do REP 9AC é um provável fator que prejudica o desempenho da droga.

Este estudo proposto é projetado para demonstrar que REP 9AC' pode ser bem tolerado quando administrado a pacientes humanos cronicamente infectados com HBV e para avaliar se uma redução dos títulos virais pode ser observada quando REP 9AC' é administrado como monoterapia e depois em combinação com Imunoterapia.

NAPs: A tecnologia do Replicor utiliza as novas propriedades dos NAPs para inibir interações críticas para a atividade viral. Esta tecnologia é ativa in vitro contra todas as famílias conhecidas de vírus envelopados. Os compostos de prova de conceito do REPLICor, REP 9 (REP 2006) e REP 9C (REP 2031) e seu candidato clínico de primeira geração, REP 9AC (REP 2055) também demonstraram potente atividade antiviral in vivo contra as seguintes infecções virais: HCV, HBV ( DHBV), Citomegalovírus, Herpes Simplex virus-2, Ebola, influenza e vírus sincicial respiratório.

NAPs (REP 9, REP 9C e REP 9AC) foram administrados em doses terapeuticamente ativas em regimes agudos e crônicos por múltiplas vias de administração (parenteral, oral, tópica e aerossol) em camundongos, ratos, hamsters, porquinhos-da-índia, patos e não espécies de primatas humanos sem efeitos colaterais detectáveis. Além disso, sabe-se que esta classe de compostos químicos (oligonucleótidos fosforotioato) é bem tolerada em doentes humanos em vários ensaios clínicos.

O REPLICor validou a compatibilidade das modificações no REP 9AC' com a atividade antiviral presente nos NAPs indiretamente: descobriu-se que a modificação do açúcar metil 2'O não afeta a atividade antiviral dos NAPs contra o vírus da hepatite B de pato in vivo e demonstrou ainda substancialmente melhoram a estabilidade dos NAPs à degradação por nuclease e reduzem substancialmente sua imunorreatividade em células mononucleares do sangue periférico humano. A metilação 5' da citosina demonstrou não afetar a interação alvo em ensaios de interação livre de células e é bem conhecida por mitigar a imunorreatividade dos ácidos nucleicos.

Atualmente, é uma noção amplamente aceita que qualquer resultado bem-sucedido no tratamento do VHB crônico deve envolver imunoestimulação para catalisar a restauração das respostas imunes apropriadas (tanto adaptativas quanto inatas) para obter controle duradouro sobre a infecção pelo VHB após a terapia. Os resultados do protocolo REP 101 sugerem que a eliminação do HBsAg sérico remove a imunossupressão crônica mediada por esta proteína. No entanto, há uma resposta imunológica heterogênea à redução/eliminação do HBsAg nos pacientes tratados até o momento (conforme medido pelo declínio sérico do HBV DNA): apenas cerca de 40% dos pacientes parecem exibir uma forte resposta imunológica após a redução/remoção do HBsAg sérico. Essa observação sugere fortemente que, embora a supressão do HBsAg seja essencial para estabelecer um controle imunológico durável, a imunoestimulação específica também pode ser necessária em muitos pacientes para que eles alcancem um controle imunológico durável.

Timosina alfa 1 (Zadaxin™) é um polipeptídeo de timosina alfa 1 preparado sinteticamente (28 aminoácidos, peso molecular 3108) que é idêntico à timosina alfa 1 de ocorrência natural presente em humanos. Timosina alfa 1 compartilha homologia com a família de peptídeos do interferon alfa, mas ao contrário do interferon alfa, a administração de Zadaxin em seres humanos não é acompanhada por quaisquer efeitos colaterais significativos. Mais importante ainda, a administração de Zadaxin com outros compostos pró-inflamatórios (como interferon alfa) não altera os perfis de efeitos colaterais desses compostos.

A zadaxina compartilha muitas das propriedades imunoestimulantes do interferon alfa, pois é capaz de estimular a produção de várias citocinas importantes no restabelecimento de uma resposta imune capaz de controlar a infecção por HBV. Zadaxin também é capaz de estimular a produção de células natural killer, CD4 e CD8, todas conhecidas por estarem correlacionadas com o estabelecimento de um controle imunológico duradouro da infecção por HBV.

No tratamento do VHB crónico na clínica, a monoterapia com Zadaxin é capaz de atingir seroclearance do HBeAg e do ADN do VHB em 30-50% dos doentes, o que é comparável ou melhor do que o obtido com o interferão alfa. Mais importante é a observação consistente de que a proporção de pacientes que atingem a sorodepuração do DNA do VHB após a terapia aumenta continuamente (um efeito não observado com o interferon alfa).

Com base no perfil de efeitos colaterais muito baixo de Zadaxin (tanto como monoterapia quanto em combinação com interferon alfa e inibidores da polimerase HBV) e sua clara capacidade de estimular resposta imune funcional e durável e controle de HBV em pacientes com infecções crônicas por HBV, os pesquisadores Suspeito fortemente que a terapia de adição de Zadaxin em pacientes atualmente recebendo REP 9AC' será segura e pode ter um efeito sinérgico na capacidade dos pacientes de alcançar controle imunológico duradouro, aumentando assim muito a proporção de pacientes que atingem controle imunológico duradouro com REP 9AC' - Terapêutica com Zadaxina em comparação com qualquer uma das terapêuticas isoladamente.

Pode ser possível que a imunoestimulação fornecida por Zadaxin™ não forneça um efeito imunoestimulatório forte ou amplo o suficiente para fornecer uma resposta antiviral aditiva ou sinérgica do sistema imunológico do paciente durante a terapia REP 9AC'. Uma vez que Pegasys™ é um medicamento imunoestimulante muito mais forte, mas com efeitos colaterais significativos, a dosagem com este composto será aumentada lentamente a cada semana para uma dose completa (180 ug uma vez por semana), desde que não sejam observados eventos adversos de grau 3.