Sicurezza terapeutica ed efficacia di REP 2139 (REP 9AC') nei pazienti con infezione da HBV

L'epatite B cronica è una condizione a lungo termine causata dall'infezione del corpo con il virus dell'epatite B (HBV). Questa infezione provoca spesso infiammazione o cicatrizzazione del fegato e alla fine può portare a cirrosi epatica e insufficienza epatica. Queste infezioni sono anche una delle principali cause dello sviluppo del carcinoma epatocellulare (cancro del fegato).

Sebbene alcuni farmaci siano stati approvati per il trattamento delle infezioni croniche da epatite B, essi non forniscono una cura completa se non in rari casi (una cura generalmente significa che una persona perde il virus dell'epatite B dal sangue e dal fegato e sviluppa un controllo immunologico duraturo del successiva infezione da HBV). Tuttavia, questi farmaci riducono significativamente il rischio di danno epatico e cancro al fegato derivanti dalla presenza di un'infezione epatica cronica rallentando o interrompendo la produzione di virus infettivo. Pertanto, il problema principale associato ai farmaci attualmente disponibili è la mancanza di eliminazione del virus dagli epatociti, che richiede un trattamento a lungo termine con questi farmaci. C'è chiaramente la necessità di identificare nuovi farmaci che possano beneficiare i pazienti con infezioni croniche da epatite B. I polimeri a base di acido nucleico (NAP) sono una nuova classe di composti antivirali ad ampio spettro che agiscono contro l'infezione da HBV bloccando il rilascio della proteina dell'antigene di superficie (HBsAg) dagli epatociti infetti. Nei pazienti umani nel protocollo REP 101, il precedente candidato clinico NAP, REP 9AC (REP 2055), ha indotto rapidamente riduzioni pronunciate o la clearance dell'HBsAg sierico in 7 pazienti su 8. L'HBsAg è il principale meccanismo immunoinibitorio mediante il quale l'HBV mantiene la sua cronicità e riducendo o eliminando l'HBsAg dal sangue, REP 9AC sembra in grado di suscitare il ripristino di risposte immunologiche durevoli nei pazienti in grado di eliminare l'infezione da HBV. Le prestazioni di REP 9AC nel fornire risposte virologiche sostenute (SVR) in pazienti con infezione cronica da HBV sono risultate di gran lunga superiori rispetto a qualsiasi composto attualmente approvato per il trattamento dell'infezione da HBV

REP 9AC' (REP 2139) è una versione modificata del suo predecessore, REP 9AC (REP 2055). Entrambi sono oligonucleotidi 40mer fosforotioati composti da nucleotidi alternati di adenosina e citidina e, nel caso di REP 9AC, hanno dimostrato di avere una bassa tossicità e di essere altamente efficaci nel trattamento dell'infezione da epatite B nei pazienti umani. Le modifiche in REP 9AC' migliorano significativamente la stabilità e riducono l'attività pro-infiammatoria di REP 9AC' rispetto a quella di REP 9AC, pur mantenendo tutta l'attività antivirale presente in REP 9AC. Entrambe queste modificazioni (5-metilazione delle citosine e 2'O metilazione dello zucchero ribosio in ciascun nucleotide) sono modifiche naturali nell'acido nucleico umano e sono note per essere ben tollerate negli studi clinici. Si prevede che REP 9AC' sarà in grado di ottenere un'attività antivirale più robusta nei pazienti con HBV cronico con requisiti di dosaggio significativamente inferiori e minori effetti collaterali rispetto a REP 9AC.

L'attuale analisi dei dati ad interim dal REP 101 ancora in corso che valuta l'attività di REP 9AC in pazienti con infezione cronica da HBV indica quanto segue:

1. L'esposizione a REP 9AC in otto pazienti è stata generalmente ben tollerata a dosi fino a 600 mg/settimana e 400 mg/die (per sette giorni consecutivi). Gli effetti indesiderati correlati alla somministrazione includono reazioni pro-infiammatorie da lievi a moderate durante la somministrazione del farmaco (prurito e febbre) che scompaiono al termine della somministrazione del farmaco. Gli effetti collaterali cronici includono lievi aumenti dell'anticoagulazione del sangue (rapporto normalizzato internazionale ~ 1,5) e ipocalcemia sierica (che è facilmente mitigata con un integratore minerale).
2. REP 9AC ha ottenuto la riduzione o la clearance dell'HBsAg sierico in tutti i pazienti conformi al regime posologico prescritto (7 su 7).
3. In questi sette pazienti, 5 hanno dimostrato il ripristino di almeno un parziale controllo immunologico della loro infezione (comparsa di siero anti-HBs e creazione di un setpoint sierico HBV DNA inferiore).
4. Dei cinque pazienti che hanno ottenuto una risposta immunologica, tre hanno raggiunto una SVR senza trattamento con sole 20 settimane di trattamento con REP 9AC con controllo immunologico completo e duraturo sulla loro infezione per 18, 12 e 10,5 mesi.
5. La stabilità subottimale di REP 9AC è un probabile fattore che compromette le prestazioni del farmaco.

Questo studio proposto è progettato per dimostrare che REP 9AC' può essere ben tollerato quando somministrato a pazienti umani con infezione cronica da HBV e per valutare se si può osservare una riduzione dei titoli virali quando REP 9AC' viene somministrato in monoterapia e poi in combinazione con immunoterapia.

NAP: la tecnologia di Replicor utilizza le nuove proprietà dei NAP per inibire le interazioni critiche per l'attività virale. Questa tecnologia è attiva in vitro contro tutte le famiglie note di virus con involucro. I composti proof of concept di REPLICor, REP 9 (REP 2006) e REP 9C (REP 2031) e il suo candidato clinico di prima generazione, REP 9AC (REP 2055) hanno anche dimostrato una potente attività antivirale in vivo contro le seguenti infezioni virali: HCV, HBV ( DHBV), Cytomegalovirus, Herpes Simplex virus-2, Ebola, influenza e virus respiratorio sinciziale.

I NAP (REP 9, REP 9C e REP 9AC) sono stati somministrati a dosi terapeuticamente attive in regimi acuti e cronici mediante molteplici vie di somministrazione (parenterale, orale, topica e aerosol) in topi, ratti, criceti, cavie, anatre e non specie di primati umani senza effetti collaterali rilevabili. Inoltre, questa classe di composti chimici (oligonucleotidi fosforotioati) è nota per essere ben tollerata nei pazienti umani in diversi studi clinici.

REPLICor ha convalidato la compatibilità delle modifiche in REP 9AC' con l'attività antivirale presente indirettamente nei NAP: è stato riscontrato che la modifica dello zucchero di metile 2'O non influenza l'attività antivirale dei NAP contro il virus dell'epatite B dell'anatra in vivo e ha inoltre dimostrato di influenzare sostanzialmente migliorare la stabilità dei NAP alla degradazione della nucleasi e ridurre sostanzialmente la loro immunoreattività nelle cellule mononucleari del sangue periferico umano . È stato dimostrato che la 5'metilazione della citosina non influenza l'interazione bersaglio nei saggi di interazione cellulare libera ed è ben noto per mitigare l'immunoreattività degli acidi nucleici.

È ormai opinione diffusa che qualsiasi esito positivo nel trattamento dell'HBV cronico debba coinvolgere l'immunostimolazione al fine di catalizzare il ripristino delle risposte immunitarie appropriate (sia adattative che innate) al fine di ottenere un controllo duraturo sull'infezione da HBV dopo la terapia. I risultati del protocollo REP 101 suggeriscono che l'eliminazione dell'HBsAg sierico rimuove l'immunosoppressione cronica mediata da questa proteina. Tuttavia esiste una risposta immunologica eterogenea alla riduzione/eliminazione dell'HBsAg nei pazienti trattati fino ad oggi (misurata dal declino dell'HBV DNA sierico): solo il 40% circa dei pazienti sembra mostrare una forte risposta immunologica dopo la riduzione/rimozione dell'HBsAg sierico. Questa osservazione suggerisce fortemente che, mentre la soppressione dell'HBsAg è essenziale per stabilire un controllo immunologico duraturo, in molti pazienti può essere necessaria anche un'immunostimolazione specifica affinché raggiungano un controllo immunologico duraturo .

La timosina alfa 1 (Zadaxin™) è un polipeptide di timosina alfa 1 preparato sinteticamente (28 amminoacidi, peso molecolare 3108) che è identico alla timosina alfa 1 presente in natura nell'uomo. La timosina alfa 1 condivide l'omologia con la famiglia di peptidi dell'interferone alfa ma, a differenza dell'interferone alfa, la somministrazione di Zadaxin nei soggetti umani non è accompagnata da effetti collaterali significativi. Ancora più importante, la somministrazione di Zadaxin con altri composti proinfiammatori (come l'interferone alfa) non altera i profili degli effetti collaterali di tali composti.

Zadaxin condivide molte delle proprietà immunostimolanti dell'interferone alfa in quanto è in grado di stimolare la produzione di numerose citochine importanti nel ristabilire una risposta immunitaria in grado di controllare l'infezione da HBV. Zadaxin è anche in grado di stimolare la produzione di cellule natural killer, CD4 e CD8, tutte note per essere correlate con l'instaurazione di un controllo immunologico duraturo dell'infezione da HBV.

Nel trattamento dell'HBV cronico in clinica, Zadaxin in monoterapia è in grado di raggiungere la sieroclearance dell'HBeAg e dell'HBV DNA nel 30-50% dei pazienti che è paragonabile o migliore di quella ottenibile con l'interferone alfa. Più importante è l'osservazione coerente che la proporzione di pazienti che raggiungono la sieroclearance dell'HBV DNA senza terapia aumenta continuamente (un effetto non osservato con l'interferone alfa).

Sulla base del profilo di effetti collaterali molto basso di Zadaxin (sia in monoterapia che in combinazione con interferone alfa e inibitori della polimerasi dell'HBV) e la sua chiara capacità di stimolare la risposta immunitaria funzionale e duratura e il controllo dell'HBV in pazienti con infezioni croniche da HBV, i ricercatori sospetto fortemente che la terapia aggiuntiva con Zadaxin nei pazienti che attualmente ricevono REP 9AC' sarà sicura e potrebbe avere un effetto sinergico sulla capacità dei pazienti di ottenere un controllo immunologico duraturo, aumentando così notevolmente la percentuale di pazienti che ottengono un controllo immunologico duraturo con REP 9AC' - Terapia con Zadaxin rispetto a entrambe le terapie da sole.

È possibile che l'immunostimolazione fornita da Zadaxin™ non fornisca un effetto immunostimolante forte o sufficientemente ampio da fornire una risposta antivirale additiva o sinergica dal sistema immunitario del paziente durante la terapia con REP 9AC'. Poiché Pegasys™ è un farmaco immunostimolatore molto più potente ma con effetti collaterali significativi, il dosaggio di questo composto verrà lentamente aumentato ogni settimana fino a una dose completa (180 ug una volta alla settimana) a condizione che non si osservino eventi avversi di grado 3.