REP 2139:n (REP 9AC') terapeuttinen turvallisuus ja tehokkuus HBV-tartunnan saaneilla potilailla

Krooninen hepatiitti B on pitkäaikainen sairaus, jonka aiheuttaa kehon hepatiitti B -viruksen (HBV) aiheuttama infektio. Tämä infektio johtaa usein maksan tulehdukseen tai arpeutumiseen ja voi lopulta johtaa maksakirroosiin ja maksan vajaatoimintaan. Nämä infektiot ovat myös yksi suurimmista syistä hepatosellulaarisen karsinooman (maksasyövän) kehittymiseen.

Vaikka jotkut lääkkeet on hyväksytty kroonisten hepatiitti B -infektioiden hoitoon, ne eivät tarjoa täydellistä parannuskeinoa paitsi harvoissa tapauksissa (parannus tarkoittaa yleensä sitä, että henkilö menettää hepatiitti B -viruksen verestä ja maksasta ja kehittää kestävän immunologisen kontrollin myöhempi HBV-infektio). Nämä lääkkeet kuitenkin vähentävät merkittävästi maksavaurion ja maksasyövän riskiä, ​​joka johtuu kroonisesta maksatulehduksesta hidastamalla tai pysäyttämällä tarttuvan viruksen tuotantoa. Siten tällä hetkellä saatavilla oleviin lääkkeisiin liittyvä ensisijainen ongelma on viruksen puhdistuman puute hepatosyyteistä, mikä edellyttää pitkäaikaista hoitoa näillä lääkkeillä. On selvää, että tarvitaan uusia lääkkeitä, joista voi olla hyötyä potilaille, joilla on krooninen hepatiitti B -infektio. Nukleiinihappopohjaiset polymeerit (NAP:t) ovat uusi luokka laajakirjoisia antiviraalisia yhdisteitä, jotka toimivat HBV-infektiota vastaan ​​estämällä pinta-antigeeniproteiinin (HBsAg) vapautumisen infektoituneista hepatosyyteistä. REP 101 -protokollan ihmispotilailla edellinen NAP:n kliininen ehdokas REP 9AC (REP 2055) aiheutti nopeasti huomattavan seerumin HBsAg:n vähenemisen tai puhdistuman 7 potilaalla kahdeksasta. HBsAg on tärkein immunoinhiboiva mekanismi, jolla HBV säilyttää kroonisuutensa ja vähentämällä tai poistamalla HBsAg:tä verestä, REP 9AC näyttää kykenevän palauttamaan kestäviä immunologisia vasteita potilailla, jotka pystyvät poistamaan HBV-infektion. REP 9AC:n suorituskyky jatkuvan virologisen vasteen (SVR) aikaansaamisessa kroonista HBV-infektiota sairastavilla potilailla näytti olevan paljon parempi kuin mikään muu tällä hetkellä HBV-infektion hoitoon hyväksytty yhdiste.

REP 9AC' (REP 2139) on modifioitu versio edeltäjästään REP 9AC (REP 2055). Molemmat ovat 40-meerisiä fosforotioaattioligonukleotideja, jotka koostuvat vuorottelevista adenosiini- ja sytidiininukleotideista, ja REP 9AC:n tapauksessa niillä on osoitettu olevan alhainen toksisuus ja ne ovat erittäin tehokkaita hepatiitti B -infektion hoidossa ihmispotilailla. REP 9AC':n modifikaatiot parantavat merkittävästi REP 9AC':n stabiilisuutta ja vähentävät tulehdusta edistävää aktiivisuutta REP 9AC:n vastaavaan verrattuna säilyttäen samalla kaiken REP 9AC:n antiviraalisen aktiivisuuden. Molemmat nämä modifikaatiot (sytosiinien 5-metylaatio ja riboosisokerin 2'O-metylaatio kussakin nukleotidissa) ovat luonnossa esiintyviä modifikaatioita ihmisen nukleiinihapossa ja niiden tiedetään hyvin siedettäviksi kliinisissä kokeissa. Odotetaan, että REP 9AC' pystyy saavuttamaan vahvemman antiviraalisen vaikutuksen potilailla, joilla on krooninen HBV, huomattavasti pienemmillä annostusvaatimuksilla ja vähemmän sivuvaikutuksilla kuin REP 9AC.

Nykyinen välitietoanalyysi edelleen käynnissä olevasta REP 101:stä, jossa arvioidaan REP 9AC:n aktiivisuutta kroonista HBV-infektiota sairastavilla potilailla, osoittaa seuraavaa:

1. Kahdeksan potilaan REP 9AC -altistus on ollut yleensä hyvin siedetty annoksilla 600 mg/viikko ja 400 mg/vrk asti (seitsemän yhtäjaksoisena päivänä). Antamiseen liittyviä sivuvaikutuksia ovat lievät tai kohtalaiset pro-inflammatoriset reaktiot lääkkeen annon aikana (kutina ja kuume), jotka häviävät lääkkeen antamisen jälkeen. Kroonisia sivuvaikutuksia ovat lievä kohonnut veren antikoagulaatio (kansainvälinen normalisoitu suhde ~1,5) ja seerumin hypokalsemia (jota lievitetään helposti kivennäisaineilla).
2. REP 9AC on saavuttanut seerumin HBsAg:n vähenemisen tai puhdistuman kaikilla potilailla, jotka noudattavat kiellettyä annostelua (7/7).
3. Näistä seitsemästä potilaasta 5 on osoittanut infektionsa vähintään osittaisen immunologisen hallinnan palautuneen (seerumin anti-HB:iden ilmaantuminen ja alemman seerumin HBV DNA:n asetusarvon muodostuminen).
4. Viidestä immunologisen vasteen saavuttaneesta potilaasta kolme on saavuttanut SVR-poishoidon vain 20 viikon REP 9AC -hoidolla ja infektion täydellisessä ja kestävässä immunologisessa hallinnassa 18, 12 ja 10,5 kuukauden ajan.
5. REP 9AC:n suboptimaalinen stabiilisuus on todennäköinen lääkkeen suorituskykyä heikentävä tekijä.

Tämä ehdotettu tutkimus on suunniteltu osoittamaan, että REP 9AC' voidaan sietää hyvin, kun sitä annetaan ihmispotilaille, joilla on krooninen HBV-infektio, ja arvioida, voidaanko virustiitterien alenemista havaita, kun REP 9AC' annetaan monoterapiana ja sitten yhdessä immunoterapia.

NAP:t: Replicorin tekniikka hyödyntää NAP:iden uusia ominaisuuksia estämään virusaktiivisuuden kannalta kriittisiä vuorovaikutuksia. Tämä tekniikka on aktiivinen in vitro kaikkia tunnettuja vaipallisia virusperheitä vastaan. REPLICorin konseptiyhdisteet REP 9 (REP 2006) ja REP 9C (REP 2031) ja sen ensimmäisen sukupolven kliininen ehdokas REP 9AC (REP 2055) ovat myös osoittaneet voimakasta antiviraalista aktiivisuutta in vivo seuraavia virusinfektioita vastaan: HCV, HBV ( DHBV), sytomegalovirus, herpes simplex virus-2, ebola, influenssa ja hengitysteiden synsyyttivirus.

NAP:ita (REP 9, REP 9C ja REP 9AC) on annettu terapeuttisesti aktiivisina annoksina akuuteissa ja kroonisissa hoito-ohjelmissa useilla antoreitillä (parenteraalinen, oraalinen, paikallisesti ja aerosoli) hiirille, rotille, hamstereille, marsuille, ankoille ja muille kädellislajit ilman havaittavia sivuvaikutuksia. Lisäksi tämän luokan kemialliset yhdisteet (fosforotioaattioligonukleotidit) tiedetään hyvin siedetyksi ihmispotilailla useissa kliinisissä tutkimuksissa.

REPLICor on validoinut REP 9AC':n modifikaatioiden yhteensopivuuden NAP:issa esiintyvän antiviraalisen vaikutuksen kanssa epäsuorasti: 2'O-metyylisokerimuunnoksen ei havaittu vaikuttavan NAP:ien antiviraaliseen aktiivisuuteen ankan hepatiitti B -virusta vastaan ​​in vivo, ja lisäksi sen on osoitettu vaikuttavan olennaisesti. parantaa NAP:ien stabiilisuutta nukleaasien hajoamista vastaan ​​ja vähentää merkittävästi niiden immunoreaktiivisuutta ihmisen perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa. Sytosiinin 5'-metylaation ei osoitettu vaikuttavan kohdevuorovaikutukseen soluvapaissa vuorovaikutusmäärityksissä, ja sen tiedetään hyvin lieventävän nukleiinihappojen immunoreaktiivisuutta.

Nykyään on laajalti vallitseva käsitys, että kaikkiin onnistuneisiin tuloksiin kroonisen HBV:n hoidossa täytyy sisältyä immunostimulaatio, jotta voidaan katalysoida asianmukaisten immuunivasteiden (sekä adaptiivisten että synnynnäisten) palautumista, jotta HBV-infektiosta saadaan pysyvä hallinta hoidon jälkeen. REP 101 -protokollan tulokset viittaavat siihen, että seerumin HBsAg:n eliminaatio poistaa tämän proteiinin välittämän kroonisen immunosuppression. Tähän mennessä hoidetuilla potilailla on kuitenkin heterogeeninen immunologinen vaste HBsAg:n vähenemiseen/puhdistumaan (mitattuna seerumin HBV DNA:n vähenemisellä): vain noin 40 %:lla potilaista näyttää olevan vahva immunologinen vaste seerumin HBsAg:n vähentämisen/poiston jälkeen. Tämä havainto viittaa vahvasti siihen, että vaikka HBsAg-suppressio on välttämätöntä kestävän immunologisen kontrollin aikaansaamiseksi, monilla potilailla voidaan tarvita myös spesifistä immunostimulaatiota, jotta he saavuttavat kestävän immunologisen kontrollin.

Tymosiini alfa 1 (Zadaxin™) on synteettisesti valmistettu tymosiini alfa 1 -polypeptidi (28 aminohappoa, molekyylipaino 3 108), joka on identtinen ihmisillä luonnollisesti esiintyvän tymosiini alfa 1:n kanssa. Tymosiini alfa 1:llä on homologiaa interferoni alfa -peptidiperheen kanssa, mutta toisin kuin interferoni alfa, Zadaxinin antoon ihmisillä ei liity merkittäviä sivuvaikutuksia. Vielä tärkeämpää on, että Zadaxinin antaminen muiden tulehdusta edistävien yhdisteiden (kuten interferoni alfa) kanssa ei muuta näiden yhdisteiden sivuvaikutusprofiileja.

Zadaxinilla on monia yhteisiä interferoni-alfan immunostimuloivia ominaisuuksia, koska se pystyy stimuloimaan useiden sytokiinien tuotantoa, jotka ovat tärkeitä HBV-infektiota hallitsevan immuunivasteen palauttamisessa. Zadaxin pystyy myös stimuloimaan luonnollisten tappaja-, CD4- ja CD8-solujen tuotantoa, joiden kaikkien tiedetään korreloivan HBV-infektion kestävän immunologisen hallinnan kanssa.

Kroonisen HBV:n hoidossa klinikalla Zadaxin-monoterapia pystyy saavuttamaan HBeAg:n ja HBV:n DNA:n seropuhdistuman 30–50 %:lla potilaista, joka on vertailukelpoinen tai parempi kuin interferoni alfalla saavutettava. Tärkeämpi on johdonmukainen havainto, että potilaiden osuus, jotka saavuttavat HBV-DNA:n seropuhdistuman hoidon jälkeen, kasvaa jatkuvasti (vaikutusta ei havaittu interferoni alfalla).

Tutkijat perustuvat Zadaxinin erittäin alhaiseen sivuvaikutusprofiiliin (sekä monoterapiana että yhdistelmänä interferoni alfa- ja HBV-polymeraasin estäjien kanssa) ja sen selkeään kykyyn stimuloida toiminnallista ja kestävää immuunivastetta ja HBV:n hallintaa kroonista HBV-infektiota sairastavilla potilailla. epäilemme vahvasti, että Zadaxin-lisähoito potilailla, jotka saavat tällä hetkellä REP 9AC':ta, on turvallista ja sillä voi olla synergistinen vaikutus potilaiden kykyyn saavuttaa kestävä immunologinen kontrolli, mikä lisää merkittävästi niiden potilaiden osuutta, jotka saavuttavat kestävän immunologisen kontrollin REP 9AC':lla. - Zadaxin-hoito verrattuna jompaankumpaan hoitoon yksinään.

Saattaa olla mahdollista, että Zadaxin™:n tarjoama immunostimulaatio ei välttämättä tarjoa riittävän vahvaa tai laajaa immunostimuloivaa vaikutusta lisättävän tai synergistisen antiviraalisen vasteen aikaansaamiseksi potilaan immuunijärjestelmästä REP 9AC' -hoidon aikana. Koska Pegasys™ on paljon vahvempi immunostimuloiva lääke, mutta sillä on merkittäviä sivuvaikutuksia, tämän yhdisteen annostusta nostetaan hitaasti joka viikko täyteen annokseen (180 ug kerran viikossa) edellyttäen, että luokan 3 haittatapahtumia ei havaita.