Terapeutisk sikkerhet og effekt av REP 2139 (REP 9AC') hos HBV-infiserte pasienter

Kronisk hepatitt B er en langvarig tilstand forårsaket av infeksjon i kroppen med hepatitt B-virus (HBV). Denne infeksjonen resulterer ofte i betennelse eller arrdannelse i leveren og kan til slutt føre til levercirrhose og leversvikt. Disse infeksjonene er også en av hovedårsakene til utviklingen av hepatocellulært karsinom (leverkreft).

Selv om noen legemidler har blitt godkjent for å behandle kroniske hepatitt B-infeksjoner, gir de ikke en fullstendig helbredelse bortsett fra i sjeldne tilfeller (en kur betyr vanligvis at en person mister hepatitt B-viruset fra blodet og leveren og utvikler en varig immunologisk kontroll av påfølgende HBV-infeksjon). Imidlertid reduserer disse stoffene betydelig risikoen for leverskade og leverkreft som oppstår fra tilstedeværelsen av en kronisk leverinfeksjon ved å bremse eller stoppe produksjonen av smittsomt virus. Det primære problemet forbundet med for tiden tilgjengelige medikamenter er således mangelen på fjerning av viruset fra hepatocyttene som nødvendiggjør langtidsbehandling med disse legemidlene. Det er helt klart behov for å identifisere nye legemidler som kan være til nytte for pasienter med kroniske hepatitt B-infeksjoner. Nukleinsyrebaserte polymerer (NAP) er en ny klasse av bredspektrede antivirale forbindelser som virker mot HBV-infeksjon ved å blokkere frigjøringen av overflateantigenproteinet (HBsAg) fra infiserte hepatocytter. Hos de menneskelige pasientene i REP 101-protokollen induserte den tidligere NAP kliniske kandidaten, REP 9AC (REP 2055), raskt uttalte reduksjoner i eller clearance av serum HBsAg hos 7 av 8 pasienter. HBsAg er den viktigste immunhemmende mekanismen som HBV opprettholder sin kronisitet og ved å redusere eller eliminere HBsAg fra blodet, ser REP 9AC ut til å kunne fremkalle gjenoppretting av varige immunologiske responser hos pasienter som er i stand til å fjerne HBV-infeksjonen. Ytelsen til REP 9AC når det gjelder å gi vedvarende virologiske responser (SVR) hos pasienter med kronisk HBV-infeksjon så ut til å være langt overlegen enn noen forbindelse som for tiden er godkjent for behandling av HBV-infeksjon

REP 9AC' (REP 2139) er en modifisert versjon av forgjengeren, REP 9AC (REP 2055). Begge er 40-mer fosfortioat-oligonukleotider som består av alternerende adenosin- og cytidin-nukleotider, og har i tilfelle av REP 9AC vist seg å ha lav toksisitet og å være svært effektive i behandling av hepatitt B-infeksjon hos menneskelige pasienter. Modifikasjonene i REP 9AC' forbedrer stabiliteten betydelig og reduserer den pro-inflammatoriske aktiviteten til REP 9AC' sammenlignet med den til REP 9AC mens den beholder all den antivirale aktiviteten som finnes i REP 9AC. Begge disse modifikasjonene (5-metylering av cytosiner og 2'O-metylering av ribosesukkeret i hvert nukleotid) er naturlig forekommende modifikasjoner i human nukleinsyre og er kjent for å bli godt tolerert i kliniske studier. Det forventes at REP 9AC' vil kunne oppnå en mer robust antiviral aktivitet hos pasienter med kronisk HBV med betydelig lavere doseringskrav og færre bivirkninger enn REP 9AC.

Gjeldende midlertidige dataanalyse fra den fortsatt pågående REP 101 som vurderer aktiviteten til REP 9AC hos pasienter med kronisk HBV-infeksjon indikerer følgende:

1. REP 9AC-eksponering hos åtte pasienter har generelt blitt godt tolerert ved doser opp til 600 mg / uke og 400 mg / dag (i syv sammenhengende dager). Administrasjonsrelaterte bivirkninger inkluderer milde til moderate pro-inflammatoriske reaksjoner under medikamentadministrasjonen (kløe og feber) som forsvinner etter at legemidlet er fullført. Kroniske bivirkninger inkluderer milde økninger i blodantikoagulasjon (internasjonalt normalisert forhold ~1,5) og serumhypokalsemi (som lett kan dempes med et mineraltilskudd).
2. REP 9AC har oppnådd serum-HBsAg-reduksjon eller -clearance hos alle pasienter i samsvar med det foreskrevne doseringsregimet (7 av 7).
3. Hos disse syv pasientene har 5 vist gjenoppretting av minst en delvis immunologisk kontroll av infeksjonen deres (tilsynekomst av serum-anti-HB og etablering av et lavere HBV-DNA-settpunkt for serum).
4. Av de fem pasientene som oppnår en immunologisk respons, har tre oppnådd en SVR off-behandling med så få som 20 uker med REP 9AC-behandling med fullstendig og varig immunologisk kontroll over infeksjonen i 18, 12 og 10,5 måneder.
5. Suboptimal stabilitet av REP 9AC er en sannsynlig faktor som svekker ytelsen til stoffet.

Denne foreslåtte studien er utformet for å demonstrere at REP 9AC' kan tolereres godt når det gis til humane pasienter kronisk infisert med HBV og for å evaluere om en reduksjon av virale titere kan observeres når REP 9AC' administreres som monoterapi og deretter i kombinasjon med immunterapi.

NAPs: Replicors teknologi bruker de nye egenskapene til NAPs for å hemme interaksjoner som er kritiske for viral aktivitet. Denne teknologien er aktiv in vitro mot alle kjente familier av innkapslede virus. REPLICors proof of concept-forbindelser, REP 9 (REP 2006) og REP 9C (REP 2031) og dens første generasjons kliniske kandidat, REP 9AC (REP 2055) har også vist potent antiviral aktivitet in vivo mot følgende virusinfeksjoner: HCV, HBV ( DHBV), Cytomegalovirus, Herpes Simplex virus-2, Ebola, influensa og respiratorisk syncytialvirus.

NAPs (REP 9, REP 9C og REP 9AC) har blitt administrert i terapeutisk aktive doser i akutte og kroniske regimer ved flere administreringsveier (parenteral, oral, topisk og aerosol) til mus, rotter, hamstere, marsvin, ender og ikke menneskelige primater uten påvisbare bivirkninger. Dessuten er denne klassen av kjemiske forbindelser (fosforotioatoligonukleotider) kjent for å være godt tolerert hos menneskelige pasienter i flere kliniske studier.

REPLICor har validert kompatibiliteten til modifikasjonene i REP 9AC' med den antivirale aktiviteten som er tilstede i NAP-er indirekte: 2'O-metylsukker-modifikasjonen ble funnet å ikke påvirke den antivirale aktiviteten til NAP-er mot andhepatitt B-virus in vivo og videre vist å vesentlig forbedre stabiliteten til NAPs mot nukleasenedbrytning og redusere deres immunreaktivitet i humane perifere mononukleære blodceller. 5'-metylering av cytosin ble vist å ikke påvirke målinteraksjon i cellefrie interaksjonsanalyser og er velkjent for å dempe immunreaktiviteten til nukleinsyrer.

Det er nå en utbredt oppfatning at ethvert vellykket resultat i behandlingen av kronisk HBV må involvere immunstimulering for å katalysere gjenoppretting av passende immunresponser (både adaptive og medfødte) for å oppnå varig kontroll over HBV-infeksjon etter terapi. Resultatene fra REP 101-protokollen antyder at eliminering av serum HBsAg fjerner den kroniske immunsuppresjonen mediert av dette proteinet. Imidlertid er det en heterogen immunologisk respons på HBsAg-reduksjon/-clearance hos pasientene behandlet til dags dato (målt ved serum-HBV-DNA-nedgang): bare ca. 40 % av pasientene ser ut til å vise en sterk immunologisk respons etter reduksjon/fjerning av serum-HBsAg. Denne observasjonen antyder sterkt at mens HBsAg-undertrykkelse er avgjørende for å etablere varig immunologisk kontroll, kan spesifikk immunstimulering også være nødvendig hos mange pasienter for at de skal oppnå varig immunologisk kontroll.

Thymosin alfa 1 (Zadaxin™) er syntetisk fremstilt tymosin alfa 1 polypeptid (28 aminosyrer, molekylvekt 3108) som er identisk med det naturlig forekommende tymosin alfa 1 som finnes hos mennesker. Thymosin alpha 1 deler homologi med interferon alfa-familien av peptider, men i motsetning til interferon alfa, er Zadaxin-administrasjon hos mennesker ikke ledsaget av noen signifikante bivirkninger. Enda viktigere er at administrering av Zadaxin med andre proinflammatoriske forbindelser (som interferon alfa) ikke endrer bivirkningsprofilene til disse forbindelsene.

Zadaxin deler mange av de immunstimulerende egenskapene til interferon alfa ved at det er i stand til å stimulere produksjonen av flere cytokiner som er viktige for å gjenopprette en immunrespons som er i stand til å kontrollere HBV-infeksjonen. Zadaxin er også i stand til å stimulere produksjonen av naturlige morder-, CD4- og CD8-celler, alle kjent for å være korrelert med etableringen av en varig immunologisk kontroll av HBV-infeksjon.

Ved behandling av kronisk HBV i klinikken er Zadaxin monoterapi i stand til å oppnå HBeAg og HBV DNA seroclearance hos 30-50 % av pasientene som er sammenlignbar eller bedre enn det som er oppnåelig med interferon alfa. Viktigere er den konsekvente observasjonen at andelen pasienter som oppnår HBV-DNA-seroclearance uten behandling kontinuerlig øker (en effekt som ikke observeres med interferon alfa).

Basert på den svært lave bivirkningsprofilen til Zadaxin (både som monoterapi og i kombinasjon med interferon alfa- og HBV-polymerasehemmere) og dets klare evne til å stimulere funksjonell og varig immunrespons og kontroll av HBV hos pasienter med kroniske HBV-infeksjoner. har sterk mistanke om at Zadaxin tilleggsbehandling hos pasienter som for tiden mottar REP 9AC' vil være trygg og kan ha en synergistisk effekt på pasientens evne til å oppnå varig immunologisk kontroll, og dermed øke andelen pasienter som oppnår varig immunologisk kontroll med REP 9AC'. - Zadaxin-behandling sammenlignet med begge terapiene alene.

Det kan være mulig at immunstimuleringen gitt av Zadaxin™ ikke gir en sterk eller bred nok immunstimulerende effekt til å gi en additiv eller synergistisk antiviral respons fra pasientens immunsystem under REP 9AC'-behandling. Siden Pegasys™ er et mye sterkere immunstimulerende medikament, men som har betydelige bivirkninger, vil dosering med denne forbindelsen sakte eskaleres hver uke til en full dose (180 ug en gang i uken) forutsatt at ingen grad 3 bivirkninger observeres.