Therapeutische Sicherheit und Wirksamkeit von REP 2139 (REP 9AC') bei HBV-infizierten Patienten

Chronische Hepatitis B ist eine langfristige Erkrankung, die durch eine Infektion des Körpers mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) verursacht wird. Diese Infektion führt oft zu einer Entzündung oder Vernarbung der Leber und kann schließlich zu Leberzirrhose und Leberversagen führen. Diese Infektionen sind auch eine der Hauptursachen für die Entwicklung von hepatozellulärem Karzinom (Leberkrebs).

Obwohl einige Medikamente zur Behandlung chronischer Hepatitis-B-Infektionen zugelassen sind, bieten sie keine vollständige Heilung, außer in seltenen Fällen (eine Heilung bedeutet im Allgemeinen, dass eine Person das Hepatitis-B-Virus aus dem Blut und der Leber verliert und eine dauerhafte immunologische Kontrolle entwickelt nachfolgende HBV-Infektion). Diese Medikamente verringern jedoch signifikant das Risiko von Leberschäden und Leberkrebs, die durch das Vorhandensein einer chronischen Leberinfektion entstehen, indem sie die Produktion infektiöser Viren verlangsamen oder stoppen. Somit ist das primäre Problem, das mit gegenwärtig verfügbaren Arzneimitteln verbunden ist, die mangelnde Clearance des Virus aus den Hepatozyten, was eine Langzeitbehandlung mit diesen Arzneimitteln erforderlich macht. Es besteht eindeutig ein Bedarf, neue Medikamente zu identifizieren, die Patienten mit chronischen Hepatitis-B-Infektionen zugute kommen können. Polymere auf Nukleinsäurebasis (NAPs) sind eine neue Klasse antiviraler Breitbandverbindungen, die gegen eine HBV-Infektion wirken, indem sie die Freisetzung des Oberflächenantigenproteins (HBsAg) aus infizierten Hepatozyten blockieren. Bei den menschlichen Patienten im REP 101-Protokoll führte der frühere klinische NAP-Kandidat REP 9AC (REP 2055) bei 7 von 8 Patienten schnell zu einer ausgeprägten Verringerung oder Clearance von Serum-HBsAg. HBsAg ist der hauptsächliche immunhemmende Mechanismus, durch den HBV seine Chronizität aufrechterhält, und durch Verringerung oder Eliminierung von HBsAg aus dem Blut scheint REP 9AC in der Lage zu sein, die Wiederherstellung dauerhafter immunologischer Antworten bei Patienten hervorzurufen, die in der Lage sind, die HBV-Infektion zu beseitigen. Die Leistung von REP 9AC bei der Erzielung anhaltender virologischer Reaktionen (SVRs) bei Patienten mit chronischer HBV-Infektion schien weit besser zu sein als jede Verbindung, die derzeit für die Behandlung von HBV-Infektionen zugelassen ist

REP 9AC' (REP 2139) ist eine modifizierte Version seines Vorgängers REP 9AC (REP 2055). Beide sind 40-mere Phosphorothioat-Oligonukleotide, die aus abwechselnden Adenosin- und Cytidin-Nukleotiden bestehen, und im Fall von REP 9AC wurde gezeigt, dass sie eine geringe Toxizität aufweisen und bei der Behandlung einer Hepatitis-B-Infektion bei menschlichen Patienten hochwirksam sind. Die Modifikationen in REP 9AC' verbessern signifikant die Stabilität und verringern die entzündungsfördernde Aktivität von REP 9AC' im Vergleich zu der von REP 9AC, während die gesamte antivirale Aktivität von REP 9AC erhalten bleibt. Diese beiden Modifikationen (5-Methylierung von Cytosinen und 2'-O-Methylierung des Ribosezuckers in jedem Nukleotid) sind natürlich vorkommende Modifikationen in menschlicher Nukleinsäure und sind dafür bekannt, dass sie in klinischen Studien gut vertragen werden. Es wird erwartet, dass REP 9AC' eine robustere antivirale Aktivität bei Patienten mit chronischem HBV mit deutlich geringeren Dosierungsanforderungen und weniger Nebenwirkungen als REP 9AC erzielen kann.

Die aktuelle vorläufige Datenanalyse aus dem noch laufenden REP 101 zur Bewertung der Aktivität von REP 9AC bei Patienten mit chronischer HBV-Infektion zeigt Folgendes:

1. Die Exposition gegenüber REP 9AC wurde bei acht Patienten in Dosen von bis zu 600 mg/Woche und 400 mg/Tag (an sieben aufeinanderfolgenden Tagen) im Allgemeinen gut vertragen. Zu den verabreichungsbedingten Nebenwirkungen gehören leichte bis mittelschwere entzündungsfördernde Reaktionen während der Arzneimittelverabreichung (Juckreiz und Fieber), die nach Abschluss der Arzneimittelverabreichung verschwinden. Zu den chronischen Nebenwirkungen gehören leichte Erhöhungen der Blut-Antikoagulation (international normalisiertes Verhältnis ~1,5) und Serum-Hypokalzämie (die mit einem Mineralstoffzusatz leicht gemildert werden kann).
2. REP 9AC hat bei allen Patienten, die das vorgeschriebene Dosierungsschema einhielten (7 von 7), eine Senkung oder Clearance des Serum-HBsAg erreicht.
3. Von diesen sieben Patienten zeigten 5 die Wiederherstellung einer zumindest teilweisen immunologischen Kontrolle ihrer Infektion (Erscheinen von Anti-HBs im Serum und Etablierung eines niedrigeren Serum-HBV-DNA-Sollwertes).
4. Von den fünf Patienten, die eine immunologische Reaktion erreichten, erreichten drei eine SVR-Off-Behandlung mit nur 20 Wochen REP 9AC-Behandlung mit vollständiger und dauerhafter immunologischer Kontrolle über ihre Infektion für 18, 12 und 10,5 Monate.
5. Eine suboptimale Stabilität von REP 9AC ist ein wahrscheinlicher Faktor, der die Leistung des Medikaments beeinträchtigt.

Diese vorgeschlagene Studie soll zeigen, dass REP 9AC' gut vertragen werden kann, wenn es chronisch mit HBV infizierten menschlichen Patienten verabreicht wird, und um zu bewerten, ob eine Verringerung der Virustiter beobachtet werden kann, wenn REP 9AC' als Monotherapie und dann in Kombination mit verabreicht wird Immuntherapie.

NAPs: Die Technologie von Replicar nutzt die neuartigen Eigenschaften von NAPs, um Wechselwirkungen zu hemmen, die für die Virusaktivität entscheidend sind. Diese Technologie ist in vitro gegen alle bekannten Familien behüllter Viren aktiv. Die Proof-of-Concept-Verbindungen von REPLICor, REP 9 (REP 2006) und REP 9C (REP 2031), und sein klinischer Kandidat der ersten Generation, REP 9AC (REP 2055), haben auch eine starke antivirale Aktivität in vivo gegen die folgenden Virusinfektionen gezeigt: HCV, HBV ( DHBV), Cytomegalovirus, Herpes-Simplex-Virus-2, Ebola, Influenza und Respiratory-Syncytial-Virus.

NAPs (REP 9, REP 9C und REP 9AC) wurden in therapeutisch wirksamen Dosen in akuten und chronischen Regimen über mehrere Verabreichungswege (parenteral, oral, topisch und Aerosol) an Mäuse, Ratten, Hamster, Meerschweinchen, Enten und andere verabreicht menschlichen Primatenart ohne nachweisbare Nebenwirkungen. Darüber hinaus ist bekannt, dass diese Klasse chemischer Verbindungen (Phosphorothioat-Oligonukleotide) in mehreren klinischen Studien von menschlichen Patienten gut vertragen wird.

REPLICor hat die Kompatibilität der Modifikationen in REP 9AC' mit der antiviralen Aktivität in NAPs indirekt validiert: Es wurde festgestellt, dass die 2'O-Methylzucker-Modifikation die antivirale Aktivität von NAPs gegen das Enten-Hepatitis-B-Virus in vivo nicht und darüber hinaus wesentlich beeinflusst die Stabilität von NAPs gegenüber Nukleaseabbau zu verbessern und ihre Immunreaktivität in mononukleären Zellen des menschlichen peripheren Blutes wesentlich zu verringern . Es wurde gezeigt, dass die 5'-Methylierung von Cytosin die Zielinteraktion in zellfreien Interaktionsassays nicht beeinflusst und bekanntermaßen die Immunreaktivität von Nukleinsäuren abschwächt.

Es ist heute eine weit verbreitete Vorstellung, dass jedes erfolgreiche Ergebnis bei der Behandlung von chronischem HBV eine Immunstimulation beinhalten muss, um die Wiederherstellung der geeigneten (sowohl adaptiven als auch angeborenen) Immunantworten zu katalysieren, um eine dauerhafte Kontrolle über die HBV-Infektion nach der Therapie zu erreichen. Die Ergebnisse des REP 101-Protokolls legen nahe, dass die Eliminierung von Serum-HBsAg die durch dieses Protein vermittelte chronische Immunsuppression aufhebt. Allerdings gibt es bei den bisher behandelten Patienten eine heterogene immunologische Reaktion auf die HBsAg-Reduktion/-Beseitigung (gemessen anhand des Serum-HBV-DNA-Abfalls): nur etwa 40 % der Patienten scheinen nach der Reduktion/Beseitigung des Serum-HBsAg eine starke immunologische Reaktion zu zeigen. Diese Beobachtung deutet stark darauf hin, dass die HBsAg-Suppression zwar für die Etablierung einer dauerhaften immunologischen Kontrolle unerlässlich ist, bei vielen Patienten jedoch auch eine spezifische Immunstimulation erforderlich sein kann, um eine dauerhafte immunologische Kontrolle zu erreichen.

Thymosin alpha 1 (Zadaxin™) ist ein synthetisch hergestelltes Thymosin alpha 1 Polypeptid (28 Aminosäuren, Molekulargewicht 3108), das identisch ist mit dem natürlich vorkommenden Thymosin alpha 1, das im Menschen vorhanden ist. Thymosin alpha 1 teilt Homologie mit der Interferon-alpha-Peptidfamilie, aber im Gegensatz zu Interferon alpha wird die Verabreichung von Zadaxin an Menschen nicht von signifikanten Nebenwirkungen begleitet. Noch wichtiger ist, dass die Verabreichung von Zadaxin mit anderen entzündungsfördernden Verbindungen (wie Interferon alpha) die Nebenwirkungsprofile dieser Verbindungen nicht verändert.

Zadaxin teilt viele der immunstimulatorischen Eigenschaften von Interferon alpha, da es in der Lage ist, die Produktion mehrerer Zytokine zu stimulieren, die für die Wiederherstellung einer Immunantwort wichtig sind, die in der Lage ist, die HBV-Infektion zu kontrollieren. Zadaxin ist auch in der Lage, die Produktion von natürlichen Killer-, CD4- und CD8-Zellen zu stimulieren, von denen bekannt ist, dass sie mit der Etablierung einer dauerhaften immunologischen Kontrolle der HBV-Infektion korrelieren.

Bei der Behandlung von chronischem HBV in der Klinik kann mit Zadaxin-Monotherapie bei 30-50 % der Patienten eine HBeAg- und HBV-DNA-Seroclearance erreicht werden, die vergleichbar oder besser ist als die mit Interferon alpha erreichbare. Wichtiger ist die übereinstimmende Beobachtung, dass der Anteil der Patienten, die eine HBV-DNA-Seroclearance ohne Therapie erreichen, kontinuierlich zunimmt (ein Effekt, der bei Interferon alpha nicht beobachtet wurde).

Basierend auf dem sehr niedrigen Nebenwirkungsprofil von Zadaxin (sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Interferon alpha und HBV-Polymerase-Inhibitoren) und seiner klaren Fähigkeit, eine funktionelle und dauerhafte Immunantwort und Kontrolle von HBV bei Patienten mit chronischen HBV-Infektionen zu stimulieren, so die Forscher vermuten stark, dass die Zadaxin-Zusatztherapie bei Patienten, die derzeit REP 9AC erhalten, sicher ist und einen synergistischen Effekt auf die Fähigkeit der Patienten haben kann, eine dauerhafte immunologische Kontrolle zu erreichen, wodurch der Anteil der Patienten, die mit REP 9AC eine dauerhafte immunologische Kontrolle erreichen, stark erhöht wird. - Zadaxin-Therapie im Vergleich zu einer der beiden Therapien allein.

Es ist möglich, dass die von Zadaxin™ bereitgestellte Immunstimulation keine ausreichend starke oder breite immunstimulatorische Wirkung hat, um eine additive oder synergistische antivirale Reaktion des Immunsystems des Patienten während der REP 9AC'-Therapie bereitzustellen. Da Pegasys™ ein viel stärkeres immunstimulierendes Medikament ist, aber erhebliche Nebenwirkungen hat, wird die Dosierung mit dieser Verbindung jede Woche langsam auf eine volle Dosis (180 ug einmal wöchentlich) gesteigert, vorausgesetzt, dass keine unerwünschten Ereignisse 3. Grades beobachtet werden.