Bezpieczeństwo i skuteczność terapeutyczna REP 2139 (REP 9AC') u pacjentów zakażonych HBV

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B jest długotrwałym schorzeniem spowodowanym zakażeniem organizmu wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV). Ta infekcja często powoduje zapalenie lub bliznowacenie wątroby i może ostatecznie prowadzić do marskości wątroby i niewydolności wątroby. Infekcje te są również jedną z głównych przyczyn rozwoju raka wątrobowokomórkowego (raka wątroby).

Chociaż niektóre leki zostały zatwierdzone do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B, nie zapewniają one całkowitego wyleczenia, z wyjątkiem rzadkich przypadków (wyleczenie ogólnie oznacza, że ​​dana osoba traci wirusa zapalenia wątroby typu B z krwi i wątroby i rozwija trwałą kontrolę immunologiczną późniejsza infekcja HBV). Jednak leki te znacznie zmniejszają ryzyko uszkodzenia wątroby i raka wątroby wynikającego z obecności przewlekłej infekcji wątroby poprzez spowolnienie lub zatrzymanie produkcji zakaźnego wirusa. Zatem podstawowym problemem związanym z obecnie dostępnymi lekami jest brak usuwania wirusa z hepatocytów, co wymaga długotrwałego leczenia tymi lekami. Istnieje wyraźna potrzeba zidentyfikowania nowych leków, które mogą przynieść korzyści pacjentom z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B. Polimery oparte na kwasach nukleinowych (NAP) to nowa klasa związków przeciwwirusowych o szerokim spektrum działania, które działają przeciwko zakażeniu HBV poprzez blokowanie uwalniania białka antygenu powierzchniowego (HBsAg) z zakażonych hepatocytów. U pacjentów będących ludźmi w protokole REP 101 poprzedni kandydat kliniczny NAP, REP 9AC (REP 2055), szybko wywołał wyraźne zmniejszenie lub klirens HBsAg w surowicy u 7 z 8 pacjentów. HBsAg jest głównym mechanizmem immunoinhibicji, dzięki któremu HBV utrzymuje swoją przewlekłość, a poprzez zmniejszenie lub wyeliminowanie HBsAg z krwi, REP 9AC wydaje się być w stanie wywołać przywrócenie trwałych odpowiedzi immunologicznych u pacjentów zdolnych do usunięcia zakażenia HBV. Skuteczność REP 9AC w zapewnianiu trwałych odpowiedzi wirusologicznych (SVR) u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV okazała się znacznie lepsza niż jakikolwiek związek obecnie zatwierdzony do leczenia zakażenia HBV

REP 9AC” (REP 2139) to zmodyfikowana wersja swojego poprzednika, REP 9AC (REP 2055). Oba są 40-merowymi oligonukleotydami fosforotionianowymi składającymi się z naprzemiennych nukleotydów adenozyny i cytydyny, aw przypadku REP 9AC wykazano, że mają niską toksyczność i są wysoce skuteczne w leczeniu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B u ludzi. Modyfikacje w REP 9AC' znacznie poprawiają stabilność i zmniejszają aktywność prozapalną REP 9AC' w porównaniu z REP 9AC, przy jednoczesnym zachowaniu całej aktywności przeciwwirusowej występującej w REP 9AC. Obie te modyfikacje (5-metylacja cytozyn i 2'0-metylacja cukru rybozy w każdym nukleotydzie) są naturalnie występującymi modyfikacjami ludzkiego kwasu nukleinowego i wiadomo, że są dobrze tolerowane w badaniach klinicznych. Oczekuje się, że REP 9AC' będzie w stanie osiągnąć silniejsze działanie przeciwwirusowe u pacjentów z przewlekłym HBV przy znacznie niższych wymaganiach dotyczących dawkowania i mniejszej liczbie skutków ubocznych niż REP 9AC.

Aktualna analiza danych pośrednich z wciąż trwającego badania REP 101 oceniającego aktywność REP 9AC u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV wskazuje, że:

1. Ekspozycja na REP 9AC u ośmiu pacjentów była ogólnie dobrze tolerowana w dawkach do 600 mg na tydzień i 400 mg na dobę (przez siedem kolejnych dni). Działania niepożądane związane z podaniem obejmują łagodne do umiarkowanych reakcje prozapalne podczas podawania leku (swędzenie i gorączka), które ustępują po zakończeniu podawania leku. Przewlekłe działania niepożądane obejmują łagodne podwyższenie antykoagulacji krwi (międzynarodowy współczynnik znormalizowany ~ 1,5) i hipokalcemię w surowicy (którą można łatwo złagodzić za pomocą suplementu mineralnego).
2. REP 9AC osiągnął zmniejszenie lub klirens HBsAg w surowicy u wszystkich pacjentów przestrzegających zalecanego schematu dawkowania (7 z 7).
3. U 5 spośród tych siedmiu pacjentów przywrócono przynajmniej częściową kontrolę immunologiczną zakażenia (pojawienie się przeciwciał anty-HBs w surowicy i ustalenie niższej wartości zadanej DNA HBV w surowicy).
4. Spośród pięciu pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź immunologiczną, trzech osiągnęło SVR bez leczenia po zaledwie 20 tygodniach leczenia REP 9AC z pełną i trwałą kontrolą immunologiczną nad ich infekcją przez 18, 12 i 10,5 miesiąca.
5. Suboptymalna stabilność REP 9AC jest prawdopodobnym czynnikiem upośledzającym działanie leku.

To proponowane badanie ma na celu wykazanie, że REP 9AC' może być dobrze tolerowane, gdy podaje się go pacjentom przewlekle zakażonym HBV oraz ocenę, czy można zaobserwować zmniejszenie miana wirusa, gdy REP 9AC' podaje się w monoterapii, a następnie w połączeniu z immunoterapia.

NAP: technologia Replicor wykorzystuje nowe właściwości NAP do hamowania interakcji krytycznych dla aktywności wirusów. Technologia ta jest aktywna in vitro przeciwko wszystkim znanym rodzinom wirusów otoczkowych. Receptor koncepcji związków REPLICor, REP 9 (REP 2006) i REP 9C (REP 2031) oraz ich kandydat kliniczny pierwszej generacji, REP 9AC (REP 2055), również wykazały silną aktywność przeciwwirusową in vivo przeciwko następującym infekcjom wirusowym: HCV, HBV ( DHBV), wirus cytomegalii, wirus opryszczki pospolitej-2, ebola, grypa i syncytialny wirus oddechowy.

NAP (REP 9, REP 9C i REP 9AC) podawano w terapeutycznie aktywnych dawkach w ostrych i przewlekłych schematach różnymi drogami podawania (pozajelitowo, doustnie, miejscowo i w aerozolu) myszom, szczurom, chomikom, świnkom morskim, kaczkom i innym gatunków naczelnych ludzkich bez wykrywalnych skutków ubocznych. Ponadto wiadomo, że ta klasa związków chemicznych (oligonukleotydy fosforotionianowe) jest dobrze tolerowana przez ludzi w kilku badaniach klinicznych.

REPLICor potwierdził zgodność modyfikacji REP 9AC' z aktywnością przeciwwirusową obecną w NAP pośrednio: stwierdzono, że modyfikacja 2'O-cukru metylowego nie wpływa na aktywność przeciwwirusową NAP przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B u kaczek in vivo, a ponadto wykazano, że zasadniczo poprawić stabilność NAP na degradację nukleazami i znacznie zmniejszyć ich immunoreaktywność w ludzkich jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej. Wykazano, że 5'metylacja cytozyny nie wpływa na interakcję z celem w testach interakcji bez komórek i dobrze wiadomo, że łagodzi immunoreaktywność kwasów nukleinowych.

Obecnie powszechnie uważa się, że każdy pomyślny wynik leczenia przewlekłego HBV musi obejmować immunostymulację w celu katalizowania przywrócenia odpowiednich odpowiedzi immunologicznych (zarówno nabytych, jak i wrodzonych) w celu uzyskania trwałej kontroli nad zakażeniem HBV po terapii. Wyniki protokołu REP 101 sugerują, że eliminacja HBsAg z surowicy usuwa przewlekłą immunosupresję, w której pośredniczy to białko. Jednak istnieje heterogenna odpowiedź immunologiczna na zmniejszenie/klirens HBsAg u dotychczas leczonych pacjentów (mierzona spadkiem DNA HBV w surowicy): tylko około 40% pacjentów wydaje się wykazywać silną odpowiedź immunologiczną po zmniejszeniu/usuwaniu HBsAg w surowicy. Ta obserwacja zdecydowanie sugeruje, że chociaż supresja HBsAg jest niezbędna do ustanowienia trwałej kontroli immunologicznej, u wielu pacjentów może być również wymagana swoista immunostymulacja, aby osiągnąć trwałą kontrolę immunologiczną.

Tymozyna alfa 1 (Zadaxin™) to syntetycznie otrzymany polipeptyd tymozyny alfa 1 (28 aminokwasów, masa cząsteczkowa 3108), który jest identyczny z naturalnie występującą tymozyną alfa 1 obecną u ludzi. Tymozyna alfa 1 wykazuje homologię z rodziną peptydów interferonu alfa, ale w przeciwieństwie do interferonu alfa podawanie zadaksyny u ludzi nie wiąże się z żadnymi znaczącymi skutkami ubocznymi. Co ważniejsze, podawanie Zadaksyny z innymi związkami prozapalnymi (takimi jak interferon alfa) nie zmienia profili działań niepożądanych tych związków.

Zadaxin ma wiele wspólnych właściwości immunostymulujących z interferonem alfa, ponieważ jest w stanie stymulować produkcję kilku cytokin ważnych w przywracaniu odpowiedzi immunologicznej zdolnej do kontrolowania zakażenia HBV. Zadaxin może również stymulować wytwarzanie komórek NK, CD4 i CD8, o których wiadomo, że są skorelowane z ustanowieniem trwałej kontroli immunologicznej zakażenia HBV.

W klinicznym leczeniu przewlekłego HBV monoterapia Zadaxinem pozwala na uzyskanie klirensu serologicznego HBeAg i HBV DNA u 30-50% pacjentów, co jest porównywalne lub lepsze niż w przypadku interferonu alfa. Ważniejsza jest spójna obserwacja, że ​​odsetek pacjentów osiągających seroklirens HBV DNA po terapii stale wzrasta (efekt nie obserwowany w przypadku interferonu alfa).

W oparciu o bardzo niski profil działań niepożądanych Zadaxinu (zarówno w monoterapii, jak iw połączeniu z interferonem alfa i inhibitorami polimerazy HBV) oraz jego wyraźną zdolność do stymulowania funkcjonalnej i trwałej odpowiedzi immunologicznej oraz kontroli HBV u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV, badacze zdecydowanie podejrzewają, że terapia dodatkowa Zadaxin u pacjentów otrzymujących obecnie REP 9AC' będzie bezpieczna i może mieć synergistyczny wpływ na zdolność pacjentów do osiągnięcia trwałej kontroli immunologicznej, znacznie zwiększając tym samym odsetek pacjentów osiągających trwałą kontrolę immunologiczną za pomocą REP 9AC' - Terapia Zadaxin w porównaniu z każdą z tych terapii osobno.

Może się zdarzyć, że immunostymulacja zapewniana przez Zadaxin™ może nie zapewniać silnego lub wystarczająco szerokiego działania immunostymulującego, aby zapewnić addytywną lub synergistyczną odpowiedź przeciwwirusową układu odpornościowego pacjenta podczas terapii REP 9AC'. Ponieważ Pegasys™ jest znacznie silniejszym lekiem immunostymulującym, ale ma znaczące skutki uboczne, dawkowanie tego związku będzie powoli zwiększane co tydzień do pełnej dawki (180 μg raz w tygodniu), pod warunkiem, że nie zostaną zaobserwowane działania niepożądane stopnia 3.