Terapeutisk sikkerhed og effektivitet af REP 2139 (REP 9AC') hos HBV-inficerede patienter

Kronisk hepatitis B er en langvarig tilstand forårsaget af infektion af kroppen med hepatitis B-virus (HBV). Denne infektion resulterer ofte i betændelse eller ardannelse i leveren og kan i sidste ende føre til levercirrhose og leversvigt. Disse infektioner er også en af ​​hovedårsagerne til udviklingen af ​​hepatocellulært carcinom (leverkræft).

Selvom nogle lægemidler er blevet godkendt til behandling af kroniske hepatitis B-infektioner, giver de ikke en fuldstændig helbredelse undtagen i sjældne tilfælde (en kur betyder generelt, at en person mister hepatitis B-virus fra blodet og leveren og udvikler en holdbar immunologisk kontrol af efterfølgende HBV-infektion). Disse lægemidler reducerer imidlertid betydeligt risikoen for leverskader og leverkræft som følge af tilstedeværelsen af ​​en kronisk leverinfektion ved at bremse eller standse produktionen af ​​infektiøs virus. Det primære problem forbundet med aktuelt tilgængelige lægemidler er således manglen på clearance af virussen fra hepatocytterne, hvilket nødvendiggør langtidsbehandling med disse lægemidler. Der er helt klart behov for at identificere nye lægemidler, som kan gavne patienter med kroniske hepatitis B-infektioner. Nukleinsyrebaserede polymerer (NAP'er) er en ny klasse af bredspektrede antivirale forbindelser, som virker mod HBV-infektion ved at blokere frigivelsen af ​​overfladeantigenproteinet (HBsAg) fra inficerede hepatocytter. Hos de humane patienter i REP 101-protokollen inducerede den tidligere NAP kliniske kandidat, REP 9AC (REP 2055), hurtigt udtalte reduktioner i eller clearance af serum HBsAg hos 7 ud af 8 patienter. HBsAg er den vigtigste immuninhiberende mekanisme, hvorved HBV opretholder sin kronicitet, og ved at reducere eller eliminere HBsAg fra blodet ser REP 9AC ud til at kunne fremkalde genoprettelse af holdbare immunologiske responser hos patienter, der er i stand til at fjerne HBV-infektionen. Ydeevnen af ​​REP 9AC til at give vedvarende virologiske responser (SVR'er) hos patienter med kronisk HBV-infektion syntes at være langt overlegen end nogen forbindelse, der i øjeblikket er godkendt til behandling af HBV-infektion

REP 9AC' (REP 2139) er en modificeret version af sin forgænger, REP 9AC (REP 2055). Begge er 40-mer phosphorthioat-oligonukleotider, der består af alternerende adenosin- og cytidin-nukleotider, og i tilfælde af REP 9AC har det vist sig at have lav toksicitet og at være yderst effektive til behandling af hepatitis B-infektion hos humane patienter. Modifikationerne i REP 9AC' forbedrer signifikant stabiliteten og reducerer den pro-inflammatoriske aktivitet af REP 9AC' sammenlignet med den af ​​REP 9AC, mens den bibeholder al den antivirale aktivitet, der findes i REP 9AC. Begge disse modifikationer (5-methylering af cytosiner og 2'O-methylering af ribosesukkeret i hvert nukleotid) er naturligt forekommende modifikationer i human nukleinsyre og er kendt for at være godt tolereret i kliniske forsøg. Det forventes, at REP 9AC' vil være i stand til at opnå en mere robust antiviral aktivitet hos patienter med kronisk HBV med væsentligt lavere doseringskrav og færre bivirkninger end REP 9AC.

Aktuel interim dataanalyse fra den stadig igangværende REP 101, der vurderer aktiviteten af ​​REP 9AC hos patienter med kronisk HBV-infektion, indikerer følgende:

1. REP 9AC-eksponering hos otte patienter er generelt blevet tolereret godt ved doser op til 600 mg/uge og 400mg/dag (i syv sammenhængende dage). Administrationsrelaterede bivirkninger omfatter milde til moderate pro-inflammatoriske reaktioner under lægemiddeladministrationen (kløe og feber), som forsvinder efter at lægemidlet er afsluttet. Kroniske bivirkninger omfatter milde stigninger i blodantikoagulation (internationalt normaliseret forhold ~1,5) og serumhypocalcæmi (som let afbødes med et mineraltilskud).
2. REP 9AC har opnået serum-HBsAg-reduktion eller -clearance hos alle patienter i overensstemmelse med det foreskrevne doseringsregime (7 ud af 7).
3. Hos disse syv patienter har 5 vist genoprettelse af mindst en delvis immunologisk kontrol af deres infektion (fremkomst af serum-anti-HB'er og etablering af et lavere serum-HBV-DNA-setpunkt).
4. Af de fem patienter, der opnår et immunologisk respons, har tre opnået en SVR off-behandling med så få som 20 ugers REP 9AC-behandling med fuldstændig og holdbar immunologisk kontrol over deres infektion i 18, 12 og 10,5 måneder.
5. Suboptimal stabilitet af REP 9AC er en sandsynlig faktor, der forringer lægemidlets ydeevne.

Denne foreslåede undersøgelse er designet til at demonstrere, at REP 9AC' kan tolereres godt, når det gives til humane patienter, der er kronisk inficeret med HBV, og for at evaluere, om en reduktion af virale titere kan observeres, når REP 9AC' administreres som monoterapi og derefter i kombination med immunterapi.

NAP'er: Replicors teknologi udnytter de nye egenskaber ved NAP'er til at hæmme interaktioner, der er kritiske for viral aktivitet. Denne teknologi er aktiv in vitro mod alle kendte familier af indkapslede vira. REPLICors proof of concept-forbindelser, REP 9 (REP 2006) og REP 9C (REP 2031) og dens første generations kliniske kandidat, REP 9AC (REP 2055) har også vist potent antiviral aktivitet in vivo mod følgende virusinfektioner: HCV, HBV ( DHBV), Cytomegalovirus, Herpes Simplex virus-2, Ebola, influenza og respiratorisk syncytialvirus.

NAP'er (REP 9, REP 9C og REP 9AC) er blevet administreret i terapeutisk aktive doser i akutte og kroniske regimer ad flere administrationsveje (parenteral, oral, topisk og aerosol) i mus, rotter, hamstere, marsvin, ænder og ikke menneskelige primater uden påviselige bivirkninger. Desuden er denne klasse af kemiske forbindelser (phosphorthioat-oligonukleotider) kendt for at være veltolereret hos humane patienter i adskillige kliniske forsøg.

REPLICor har valideret kompatibiliteten af ​​modifikationerne i REP 9AC' med den antivirale aktivitet, der er til stede i NAP'er indirekte: 2'O-methylsukker-modifikationen viste sig ikke at påvirke den antivirale aktivitet af NAP'er mod andehepatitis B-virus in vivo og viste sig yderligere at væsentligt forbedre stabiliteten af ​​NAP'er over for nuklease-nedbrydning og væsentligt reducere deres immunreaktivitet i humane perifere mononukleære blodceller. 5'-methyleringen af ​​cytosin blev vist ikke at påvirke målinteraktion i cellefri interaktionsassays og er velkendt for at mindske nukleinsyrernes immunreaktivitet.

Det er nu en udbredt opfattelse, at ethvert vellykket resultat i behandlingen af ​​kronisk HBV skal involvere immunstimulering for at katalysere genoprettelse af de passende immunresponser (både adaptive og medfødte) for at opnå varig kontrol over HBV-infektion efter terapi. Resultaterne fra REP 101-protokollen tyder på, at eliminering af serum-HBsAg fjerner den kroniske immunsuppression medieret af dette protein. Der er dog et heterogent immunologisk respons på HBsAg-reduktion/-clearance hos de hidtil behandlede patienter (målt ved serum-HBV-DNA-fald): kun omkring 40 % af patienterne ser ud til at udvise et stærkt immunologisk respons efter reduktion/fjernelse af serum-HBsAg. Denne observation tyder stærkt på, at mens HBsAg-undertrykkelse er essentiel for at etablere holdbar immunologisk kontrol, kan specifik immunstimulering også være påkrævet hos mange patienter, for at de kan opnå varig immunologisk kontrol.

Thymosin alpha 1 (Zadaxin™) er syntetisk fremstillet thymosin alpha 1 polypeptid (28 aminosyrer, molekylvægt 3108), som er identisk med det naturligt forekommende thymosin alpha 1, der findes hos mennesker. Thymosin alpha 1 deler homologi med interferon alfa-familien af ​​peptider, men i modsætning til interferon alpha, er Zadaxin-administration hos mennesker ikke ledsaget af nogen signifikante bivirkninger. Endnu vigtigere er det, at administration af Zadaxin med andre proinflammatoriske forbindelser (såsom interferon alfa) ikke ændrer bivirkningsprofilerne for disse forbindelser.

Zadaxin deler mange af de immunstimulerende egenskaber af interferon alfa, idet det er i stand til at stimulere produktionen af ​​flere cytokiner, der er vigtige for at genetablere et immunrespons, der er i stand til at kontrollere HBV-infektionen. Zadaxin er også i stand til at stimulere produktionen af ​​naturlige dræber-, CD4- og CD8-celler, som alle vides at være korreleret med etableringen af ​​en varig immunologisk kontrol af HBV-infektion.

Ved behandling af kronisk HBV i klinikken er Zadaxin monoterapi i stand til at opnå HBeAg og HBV DNA seroclearance hos 30-50% af patienterne, hvilket er sammenligneligt eller bedre end det, der kan opnås med interferon alfa. Vigtigere er den konsekvente observation, at andelen af ​​patienter, der opnår HBV-DNA-seroclearance uden for behandling, konstant stiger (en effekt, der ikke observeres med interferon alfa).

Baseret på Zadaxins meget lave bivirkningsprofil (både som monoterapi og i kombination med interferon alfa- og HBV-polymerasehæmmere) og dets klare evne til at stimulere funktionelt og holdbart immunrespons og kontrol af HBV hos patienter med kroniske HBV-infektioner. har stor mistanke om, at Zadaxin-tillægsbehandling hos patienter, der i øjeblikket modtager REP 9AC', vil være sikker og kan have en synergistisk effekt på patienters evne til at opnå varig immunologisk kontrol, hvilket i høj grad øger andelen af ​​patienter, der opnår varig immunologisk kontrol med REP 9AC' - Zadaxin-behandling sammenlignet med begge behandlinger alene.

Det kan være muligt, at den immunostimulering, der leveres af Zadaxin™, muligvis ikke giver en stærk eller bred nok immunstimulerende effekt til at give et additivt eller synergistisk antiviralt respons fra patientens immunsystem under REP 9AC'-behandling. Da Pegasys™ er et meget stærkere immunstimulerende lægemiddel, men som har betydelige bivirkninger, vil dosering med denne forbindelse langsomt eskaleres hver uge til en fuld dosis (180 ug en gang om ugen), forudsat at der ikke observeres nogen grad 3 bivirkninger.