Seguridad y eficacia terapéuticas de REP 2139 (REP 9AC') en pacientes infectados por VHB

La hepatitis B crónica es una condición a largo plazo causada por la infección del cuerpo con el virus de la hepatitis B (VHB). Esta infección a menudo resulta en inflamación o cicatrización del hígado y eventualmente puede conducir a cirrosis hepática e insuficiencia hepática. Estas infecciones son también una de las principales causas del desarrollo de carcinoma hepatocelular (cáncer de hígado).

Aunque algunos medicamentos han sido aprobados para tratar las infecciones crónicas por hepatitis B, no brindan una cura completa excepto en casos raros (una cura generalmente significa que una persona pierde el virus de la hepatitis B de la sangre y el hígado y desarrolla un control inmunológico duradero de posterior infección por VHB). Sin embargo, estos medicamentos disminuyen significativamente el riesgo de daño hepático y cáncer de hígado que surge de la presencia de una infección hepática crónica al disminuir o detener la producción de virus infecciosos. Por tanto, el principal problema asociado con los fármacos actualmente disponibles es la falta de eliminación del virus de los hepatocitos, lo que requiere un tratamiento a largo plazo con estos fármacos. Claramente existe la necesidad de identificar nuevos medicamentos que puedan beneficiar a los pacientes con infecciones crónicas por hepatitis B. Los polímeros a base de ácido nucleico (NAP) son una nueva clase de compuestos antivirales de amplio espectro que actúan contra la infección por VHB al bloquear la liberación de la proteína del antígeno de superficie (HBsAg) de los hepatocitos infectados. En los pacientes humanos del protocolo REP 101, el candidato clínico anterior de NAP, REP 9AC (REP 2055), indujo rápidamente reducciones pronunciadas o eliminación del HBsAg sérico en 7 de 8 pacientes. HBsAg es el principal mecanismo inmunoinhibidor por el cual el VHB mantiene su cronicidad y al reducir o eliminar el HBsAg de la sangre, REP 9AC parece capaz de provocar la restauración de respuestas inmunológicas duraderas en pacientes capaces de eliminar la infección por VHB. El rendimiento de REP 9AC para proporcionar respuestas virológicas sostenidas (RVS) en pacientes con infección crónica por VHB pareció ser muy superior al de cualquier compuesto actualmente aprobado para el tratamiento de la infección por VHB.

REP 9AC' (REP 2139) es una versión modificada de su predecesor, REP 9AC (REP 2055). Ambos son oligonucleótidos de fosforotioato de 40 mer compuestos por nucleótidos alternantes de adenosina y citidina y, en el caso de REP 9AC, se ha demostrado que tienen baja toxicidad y son altamente efectivos en el tratamiento de la infección por hepatitis B en pacientes humanos. Las modificaciones en REP 9AC' mejoran significativamente la estabilidad y reducen la actividad proinflamatoria de REP 9AC' en comparación con la de REP 9AC mientras conservan toda la actividad antiviral encontrada en REP 9AC. Ambas modificaciones (metilación en 5 de las citosinas y metilación en 2' O del azúcar ribosa en cada nucleótido) son modificaciones naturales en el ácido nucleico humano y se sabe que se toleran bien en los ensayos clínicos. Se espera que REP 9AC' pueda lograr una actividad antiviral más sólida en pacientes con VHB crónico con requisitos de dosificación significativamente más bajos y menos efectos secundarios que REP 9AC.

El análisis de datos provisionales actual del REP 101 aún en curso que evalúa la actividad de REP 9AC en pacientes con infección crónica por VHB indica lo siguiente:

1. La exposición a REP 9AC en ocho pacientes ha sido generalmente bien tolerada en dosis de hasta 600 mg/semana y 400 mg/día (durante siete días continuos). Los efectos secundarios relacionados con la administración incluyen reacciones proinflamatorias de leves a moderadas durante la administración del fármaco (prurito y fiebre) que desaparecen una vez finalizada la administración del fármaco. Los efectos secundarios crónicos incluyen elevaciones leves de la anticoagulación sanguínea (proporción normalizada internacional ~1.5) e hipocalcemia sérica (que se mitiga fácilmente con un complemento mineral).
2. REP 9AC logró una reducción o eliminación del HBsAg sérico en todos los pacientes que cumplieron con el régimen de dosificación prescrito (7 de 7).
3. En estos siete pacientes, 5 han demostrado restauración de al menos un control inmunológico parcial de su infección (aparición de anti-HBs séricos y establecimiento de un punto de ajuste de ADN de VHB sérico más bajo).
4. De los cinco pacientes que lograron tener una respuesta inmunológica, tres lograron una RVS sin tratamiento con tan solo 20 semanas de tratamiento con REP 9AC con un control inmunológico completo y duradero sobre su infección durante 18, 12 y 10,5 meses.
5. La estabilidad subóptima de REP 9AC es un factor probable que perjudica el rendimiento del fármaco.

Este estudio propuesto está diseñado para demostrar que REP 9AC' se puede tolerar bien cuando se administra a pacientes humanos con infección crónica por el VHB y para evaluar si se puede observar una reducción de los títulos virales cuando se administra REP 9AC' como monoterapia y luego en combinación con inmunoterapia

NAP: la tecnología de Replicor utiliza las propiedades novedosas de las NAP para inhibir las interacciones críticas para la actividad viral. Esta tecnología es activa in vitro contra todas las familias conocidas de virus envueltos. Los compuestos de prueba de concepto de REPLICor, REP 9 (REP 2006) y REP 9C (REP 2031) y su candidato clínico de primera generación, REP 9AC (REP 2055) también han demostrado una potente actividad antiviral in vivo contra las siguientes infecciones virales: VHC, VHB ( DHBV), Citomegalovirus, Herpes Simplex virus-2, Ébola, influenza y virus respiratorio sincitial.

Los NAP (REP 9, REP 9C y REP 9AC) se han administrado en dosis terapéuticamente activas en regímenes agudos y crónicos por múltiples vías de administración (parenteral, oral, tópica y en aerosol) en ratones, ratas, hámsteres, cobayos, patos y no especies de primates humanos sin efectos secundarios detectables. Además, se sabe que esta clase de compuestos químicos (oligonucleótidos de fosforotioato) son bien tolerados en pacientes humanos en varios ensayos clínicos.

REPLICor ha validado la compatibilidad de las modificaciones en REP 9AC' con la actividad antiviral presente en los NAP indirectamente: se encontró que la modificación del azúcar metilo 2'O no afecta la actividad antiviral de los NAP contra el virus de la hepatitis B de pato in vivo y demostró además que la reduce sustancialmente. mejorar la estabilidad de las NAP frente a la degradación por nucleasas y reducir sustancialmente su inmunorreactividad en células mononucleares de sangre periférica humana. Se demostró que la metilación en 5' de la citosina no afecta a la interacción de la diana en los ensayos de interacción libre de células y se sabe que mitiga la inmunorreactividad de los ácidos nucleicos.

Ahora es una noción ampliamente aceptada que cualquier resultado exitoso en el tratamiento del VHB crónico debe involucrar la inmunoestimulación para catalizar la restauración de las respuestas inmunitarias apropiadas (tanto adaptativas como innatas) para lograr un control duradero de la infección por VHB después de la terapia. Los resultados del protocolo REP 101 sugieren que la eliminación del HBsAg sérico elimina la inmunosupresión crónica mediada por esta proteína. Sin embargo, existe una respuesta inmunológica heterogénea a la reducción/eliminación de HBsAg en los pacientes tratados hasta la fecha (medida por la disminución del ADN del VHB en suero): solo alrededor del 40 % de los pacientes parecen mostrar una respuesta inmunológica fuerte después de la reducción/eliminación del HBsAg en suero. Esta observación sugiere fuertemente que, si bien la supresión de HBsAg es esencial para establecer un control inmunológico duradero, también puede ser necesaria una inmunoestimulación específica en muchos pacientes para que logren un control inmunológico duradero.

La timosina alfa 1 (Zadaxin™) es un polipéptido de timosina alfa 1 preparado sintéticamente (28 aminoácidos, peso molecular 3108) que es idéntico a la timosina alfa 1 presente de forma natural en los seres humanos. La timosina alfa 1 comparte homología con la familia de péptidos del interferón alfa pero, a diferencia del interferón alfa, la administración de Zadaxin en sujetos humanos no se acompaña de efectos secundarios significativos. Más importante aún, la administración de Zadaxin con otros compuestos proinflamatorios (como el interferón alfa) no altera los perfiles de efectos secundarios de esos compuestos.

Zadaxin comparte muchas de las propiedades inmunoestimuladoras del interferón alfa, ya que es capaz de estimular la producción de varias citocinas importantes para restablecer una respuesta inmunitaria capaz de controlar la infección por VHB. Zadaxin también puede estimular la producción de células asesinas naturales, CD4 y CD8, todas conocidas por estar correlacionadas con el establecimiento de un control inmunológico duradero de la infección por VHB.

En el tratamiento del VHB crónico en la clínica, la monoterapia con zadaxina es capaz de lograr una eliminación del ADN del VHB y del HBeAg en el 30-50 % de los pacientes, lo que es comparable o mejor que lo que se logra con el interferón alfa. Más importante es la observación consistente de que la proporción de pacientes que logran la eliminación del ADN del VHB fuera de la terapia aumenta continuamente (un efecto que no se observa con el interferón alfa).

Sobre la base del perfil de efectos secundarios muy bajo de Zadaxin (tanto como monoterapia como en combinación con interferón alfa e inhibidores de la polimerasa del VHB) y su clara capacidad para estimular una respuesta inmunitaria funcional y duradera y el control del VHB en pacientes con infecciones crónicas por VHB, los investigadores Sospecho firmemente que la terapia adicional con Zadaxin en pacientes que actualmente reciben REP 9AC' será segura y puede tener un efecto sinérgico en la capacidad de los pacientes para lograr un control inmunológico duradero, aumentando así en gran medida la proporción de pacientes que logran un control inmunológico duradero con REP 9AC' - Terapia con zadaxina en comparación con cualquiera de las dos terapias solas.

Es posible que la inmunoestimulación proporcionada por Zadaxin™ no proporcione un efecto inmunoestimulador lo suficientemente fuerte o amplio para proporcionar una respuesta antiviral aditiva o sinérgica del sistema inmunitario del paciente mientras recibe la terapia con REP 9AC'. Dado que Pegasys™ es un fármaco inmunoestimulador mucho más fuerte pero que tiene efectos secundarios significativos, la dosis de este compuesto se incrementará lentamente cada semana hasta una dosis completa (180 ug una vez por semana) siempre que no se observen eventos adversos de grado 3.