HBV 감염 환자에서 REP 2139(REP 9AC')의 치료 안전성 및 효능

만성 B형 간염은 B형 간염 바이러스(HBV)에 의한 신체 감염으로 인해 발생하는 장기적인 상태입니다. 이 감염은 종종 간의 염증 또는 반흔을 초래하고 결국 간경화 및 간부전으로 이어질 수 있습니다. 이러한 감염은 또한 간세포 암종(간암) 발병의 주요 원인 중 하나입니다.

일부 약물은 만성 B형 간염 감염을 치료하도록 승인되었지만 드문 경우를 제외하고는 완전한 치료를 제공하지 않습니다. 후속 HBV 감염). 그러나 이러한 약물은 감염성 바이러스의 생성을 늦추거나 중지함으로써 만성 간 감염으로 인해 발생하는 간 손상 및 간암의 위험을 상당히 감소시킵니다. 따라서 현재 이용 가능한 약물과 관련된 주요 문제는 이러한 약물로 장기간 치료를 필요로 하는 간세포에서 바이러스 제거가 부족하다는 것입니다. 만성 B형 간염 감염 환자에게 도움이 될 수 있는 신약을 식별할 필요성이 분명히 있습니다. 핵산 기반 폴리머(NAP)는 감염된 간세포에서 표면 항원 단백질(HBsAg)의 방출을 차단하여 HBV 감염에 대해 작용하는 새로운 종류의 광범위한 스펙트럼 항바이러스 화합물입니다. REP 101 프로토콜의 인간 환자에서 이전 NAP 임상 후보인 REP 9AC(REP 2055)는 환자 8명 중 7명에서 혈청 HBsAg의 현저한 감소 또는 제거를 빠르게 유도했습니다. HBsAg는 HBV가 만성을 유지하는 주요 면역억제 메커니즘이며, 혈액에서 HBsAg를 감소시키거나 제거함으로써 REP 9AC는 HBV 감염을 제거할 수 있는 환자에서 지속적인 면역학적 반응의 회복을 유도할 수 있는 것으로 보입니다. 만성 HBV 감염 환자에게 지속적인 바이러스 반응(SVR)을 제공하는 REP 9AC의 성능은 현재 HBV 감염 치료용으로 승인된 어떤 화합물보다 훨씬 우수한 것으로 나타났습니다.

REP 9AC'(REP 2139)는 이전 버전인 REP 9AC(REP 2055)의 수정된 버전입니다. 둘 다 교대 아데노신 및 시티딘 뉴클레오티드로 구성된 40mer 포스포로티오에이트 올리고뉴클레오티드이며 REP 9AC의 경우 독성이 낮고 인간 환자의 B형 간염 치료에 매우 효과적인 것으로 나타났습니다. REP 9AC'의 변형은 REP 9AC에 비해 REP 9AC'의 안정성을 크게 개선하고 염증 유발 활성을 감소시키면서 REP 9AC에서 발견되는 모든 항바이러스 활성을 유지합니다. 이러한 변형(각 뉴클레오티드에서 시토신의 5-메틸화 및 리보스 당의 2'O 메틸화)은 모두 인간 핵산에서 자연적으로 발생하는 변형이며 임상 시험에서 잘 용인되는 것으로 알려져 있습니다. REP 9AC'는 만성 HBV 환자에서 REP 9AC보다 훨씬 더 낮은 용량 요구량과 더 적은 부작용으로 보다 강력한 항바이러스 활성을 달성할 수 있을 것으로 기대된다.

만성 HBV 감염 환자에서 REP 9AC의 활성을 평가하는 여전히 진행 중인 REP 101의 현재 중간 데이터 분석은 다음을 나타냅니다.

1. 8명의 환자에서 REP 9AC 노출은 일반적으로 최대 600mg/주 및 400mg/일(연속 7일 동안) 용량에서 내약성이 양호했습니다. 투여 관련 부작용에는 약물 투여 중 경증 내지 중등도의 전 염증 반응(가려움증 및 열)이 포함되며, 이는 약물 투여 완료 후 사라집니다. 만성 부작용으로는 혈액 항응고제의 경미한 상승(국제 정상화 비율 ~1.5) 및 혈청 저칼슘혈증(미네랄 보충제로 쉽게 완화됨)이 있습니다.
2. REP 9AC는 금지된 투여 요법을 준수하는 모든 환자(7명 중 7명)에서 혈청 HBsAg 감소 또는 제거를 달성했습니다.
3. 이 7명의 환자에서 5명은 감염에 대한 적어도 부분적인 면역학적 조절의 회복을 입증했습니다(혈청 항-HB의 출현 및 더 낮은 혈청 HBV DNA 설정값 설정).
4. 면역학적 반응을 달성한 5명의 환자 중 3명은 18, 12 및 10.5개월 동안 감염에 대한 완전하고 지속적인 면역학적 통제와 함께 REP 9AC 치료를 최소 20주 동안 수행하여 SVR 오프 치료를 달성했습니다.
5. REP 9AC의 최적이 아닌 안정성은 약물의 성능을 손상시키는 요인일 수 있습니다.

이 제안된 연구는 REP 9AC'가 HBV에 만성적으로 감염된 인간 환자에게 투여되었을 때 내약성이 우수함을 입증하고 REP 9AC'를 단일 요법으로 투여한 다음 면역 요법.

NAP: Replicor의 기술은 NAP의 새로운 특성을 활용하여 바이러스 활동에 중요한 상호 작용을 억제합니다. 이 기술은 알려진 모든 외피 바이러스 계열에 대해 시험관 내에서 활성화됩니다. REPLICor의 개념 증명 화합물인 REP 9(REP 2006) 및 REP 9C(REP 2031)와 1세대 임상 후보인 REP 9AC(REP 2055)는 또한 다음과 같은 바이러스 감염에 대해 생체 내에서 강력한 항바이러스 활성을 입증했습니다: HCV, HBV( DHBV), 거대세포 바이러스, 단순 포진 바이러스-2, 에볼라, 인플루엔자 및 호흡기 세포융합 바이러스.

NAP(REP 9, REP 9C 및 REP 9AC)는 마우스, 랫트, 햄스터, 기니피그, 오리 및 비경구 동물에서 여러 투여 경로(비경구, 경구, 국소 및 에어로졸)를 통해 급성 및 만성 요법에서 치료 활성 용량으로 투여되었습니다. 감지할 수 있는 부작용이 없는 인간 영장류. 더욱이, 이 종류의 화합물(phosphorothioate oligonucleotides)은 여러 임상 시험에서 인간 환자에게 잘 허용되는 것으로 알려져 있습니다.

REPLICor는 REP 9AC' 변형과 NAP에 존재하는 항바이러스 활성의 호환성을 간접적으로 검증했습니다. 뉴클레아제 분해에 대한 NAP의 안정성을 개선하고 인간 말초 혈액 단핵 세포에서 면역 반응성을 실질적으로 감소시킵니다. 시토신의 5'메틸화는 무세포 상호작용 검정에서 표적 상호작용에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났으며 핵산의 면역반응성을 완화시키는 것으로 잘 알려져 있습니다.

만성 HBV 치료의 성공적인 결과는 치료 후 HBV 감염에 대한 지속적인 통제를 달성하기 위해 적절한 면역 반응(적응 및 선천 모두)의 회복을 촉진하기 위해 면역 자극을 포함해야 한다는 것이 현재 널리 받아들여지고 있는 개념입니다. REP 101 프로토콜의 결과는 혈청 HBsAg의 제거가 이 단백질에 의해 매개되는 만성 면역 억제를 제거함을 시사합니다. 그러나 지금까지 치료받은 환자에서 HBsAg 감소/제거에 대한 이질적인 면역학적 반응이 있습니다(혈청 HBV DNA 감소로 측정): 약 40%의 환자만이 혈청 HBsAg 감소/제거 후 강한 면역 반응을 나타내는 것으로 보입니다. 이 관찰은 HBsAg 억제가 지속적인 면역 조절을 확립하는 데 필수적이지만 많은 환자가 지속적인 면역 조절을 달성하기 위해서는 특정 면역 자극이 필요할 수도 있음을 강력하게 시사합니다.

티모신 알파 1(Zadaxin™)은 인간에 존재하는 자연 발생 티모신 알파 1과 동일한 합성 제조된 티모신 알파 1 폴리펩티드(28개 아미노산, 분자량 3108)입니다. 티모신 알파 1은 인터페론 알파 계열의 펩타이드와 상동성을 공유하지만 인터페론 알파와 달리 사람에게 자닥신을 투여해도 심각한 부작용이 동반되지 않습니다. 더 중요한 것은 다른 전염증성 화합물(예: 인터페론 알파)과 함께 Zadaxin을 투여해도 해당 화합물의 부작용 프로필이 변경되지 않는다는 것입니다.

Zadaxin은 HBV 감염을 제어할 수 있는 면역 반응을 재확립하는 데 중요한 여러 사이토카인의 생성을 자극할 수 있다는 점에서 인터페론 알파의 많은 면역자극 특성을 공유합니다. Zadaxin은 또한 HBV 감염의 지속적인 면역학적 통제 확립과 관련이 있는 것으로 알려진 자연 살해자, CD4 및 CD8 세포의 생산을 자극할 수 있습니다.

임상에서의 만성 HBV 치료에서 자닥신 단일요법은 환자의 30-50%에서 HBeAg 및 HBV DNA 혈청제거를 달성할 수 있으며, 이는 인터페론 알파로 달성할 수 있는 것과 비슷하거나 더 우수합니다. 더 중요한 것은 HBV DNA 혈청 제거를 치료 없이 달성한 환자의 비율이 지속적으로 증가한다는 일관된 관찰입니다(인터페론 알파에서는 관찰되지 않는 효과).

자닥신(단일 요법 및 인터페론 알파 및 HBV 폴리머라제 억제제와의 병용요법)의 매우 낮은 부작용 프로파일과 만성 HBV 감염 환자에서 기능적이고 지속적인 면역 반응 및 HBV 제어를 자극하는 명확한 능력을 기반으로 연구자들은 현재 REP 9AC'를 투여받고 있는 환자에서 자닥신 추가 요법이 안전할 것이며 환자가 지속적인 면역 조절을 달성하는 능력에 상승 효과가 있을 수 있으므로 REP 9AC'로 지속적인 면역 조절을 달성하는 환자의 비율을 크게 증가시킬 수 있다고 강력히 의심합니다. - 단독 요법과 비교한 자닥신 요법.

Zadaxin™이 제공하는 면역자극이 REP 9AC' 치료를 받는 동안 환자의 면역 체계에서 부가적 또는 상승적 항바이러스 반응을 제공할 만큼 강력하거나 충분히 광범위한 면역자극 효과를 제공하지 못할 수 있습니다. Pegasys™는 훨씬 더 강력한 면역자극제이지만 상당한 부작용이 있기 때문에 이 화합물의 투여량은 3등급 부작용이 관찰되지 않는 한 매주 전체 투여량(주 1회 180ug)으로 천천히 증량될 것입니다.