Терапевтическая безопасность и эффективность REP 2139 (REP 9AC') у пациентов, инфицированных HBV

Хронический гепатит В — это длительное состояние, вызванное инфицированием организма вирусом гепатита В (ВГВ). Эта инфекция часто приводит к воспалению или рубцеванию печени и может в конечном итоге привести к циррозу печени и печеночной недостаточности. Эти инфекции также являются одной из основных причин развития гепатоцеллюлярной карциномы (рака печени).

Хотя некоторые лекарства были одобрены для лечения хронических инфекций гепатита В, они не обеспечивают полного излечения, за исключением редких случаев (излечение обычно означает, что человек теряет вирус гепатита В из крови и печени и развивает стойкий иммунологический контроль над вирусом гепатита В). последующая инфекция ВГВ). Однако эти препараты значительно снижают риск повреждения печени и рака печени, возникающих в результате наличия хронической инфекции печени, путем замедления или прекращения образования инфекционного вируса. Таким образом, основной проблемой, связанной с доступными в настоящее время лекарственными средствами, является недостаточное удаление вируса из гепатоцитов, что требует длительного лечения этими лекарственными средствами. Очевидно, что необходимо определить новые лекарства, которые могут принести пользу пациентам с хроническими инфекциями гепатита В. Полимеры на основе нуклеиновых кислот (NAP) представляют собой новый класс противовирусных соединений широкого спектра действия, которые действуют против инфекции HBV, блокируя высвобождение поверхностного антигенного белка (HBsAg) из инфицированных гепатоцитов. У пациентов-людей в протоколе REP 101 предыдущий клинический кандидат NAP, REP 9AC (REP 2055), быстро индуцировал выраженное снижение или клиренс сывороточного HBsAg у 7 из 8 пациентов. HBsAg является основным иммуноингибирующим механизмом, с помощью которого HBV поддерживает свою хроническую форму, и путем уменьшения или устранения HBsAg из крови REP 9AC, по-видимому, способен вызывать восстановление устойчивых иммунологических реакций у пациентов, способных избавиться от инфекции HBV. Эффективность REP 9AC в обеспечении устойчивого вирусологического ответа (УВО) у пациентов с хронической инфекцией ВГВ оказалась намного выше, чем у любого соединения, одобренного в настоящее время для лечения инфекции ВГВ.

РЭП 9АС' (РЭП 2139) является модифицированной версией своего предшественника РЭП 9АС (РЭП 2055). Оба представляют собой 40-мерные фосфоротиоатные олигонуклеотиды, состоящие из чередующихся аденозиновых и цитидиновых нуклеотидов, и в случае REP 9AC было показано, что они обладают низкой токсичностью и очень эффективны при лечении инфекции гепатита В у пациентов-людей. Модификации в REP 9AC' значительно улучшают стабильность и снижают провоспалительную активность REP 9AC' по сравнению с REP 9AC, сохраняя при этом всю противовирусную активность, обнаруженную в REP 9AC. Обе эти модификации (5-метилирование цитозинов и 2'-O-метилирование рибозного сахара в каждом нуклеотиде) являются природными модификациями нуклеиновой кислоты человека и, как известно, хорошо переносятся в клинических испытаниях. Ожидается, что REP 9AC' сможет обеспечить более сильную противовирусную активность у пациентов с хроническим гепатитом B при значительно более низких требованиях к дозировке и меньшем количестве побочных эффектов, чем REP 9AC.

Текущий промежуточный анализ данных все еще продолжающегося исследования REP 101, оценивающего активность REP 9AC у пациентов с хронической инфекцией HBV, указывает на следующее:

1. Воздействие REP 9AC на восемь пациентов в целом хорошо переносилось при дозах до 600 мг в неделю и 400 мг в день (в течение семи дней подряд). Побочные эффекты, связанные с введением, включают провоспалительные реакции легкой и средней степени тяжести во время введения препарата (зуд и лихорадка), которые исчезают после завершения введения препарата. Хронические побочные эффекты включают умеренное повышение уровня антикоагулянтов в крови (международное нормализованное отношение ~1,5) и гипокальциемию в сыворотке (которая легко компенсируется приемом минеральных добавок).
2. REP 9AC добился снижения уровня HBsAg в сыворотке крови или элиминации у всех пациентов, соблюдающих предписанный режим дозирования (7 из 7).
3. Из этих семи пациентов 5 продемонстрировали восстановление, по крайней мере, частичного иммунологического контроля их инфекции (появление сывороточных анти-HBs и установление более низкого уровня ДНК HBV в сыворотке).
4. Из пяти пациентов, достигших иммунологического ответа, трое достигли УВО после прекращения лечения всего за 20 недель лечения REP 9AC с полным и устойчивым иммунологическим контролем инфекции в течение 18, 12 и 10,5 месяцев.
5. Субоптимальная стабильность REP 9AC является вероятным фактором, ухудшающим действие препарата.

Это предлагаемое исследование предназначено для демонстрации того, что REP 9AC' может хорошо переноситься пациентами, хронически инфицированными HBV, и для оценки возможности снижения вирусных титров при введении REP 9AC' в виде монотерапии, а затем в комбинации с иммунотерапия.

NAP: технология Replicor использует новые свойства NAP для ингибирования взаимодействий, критических для вирусной активности. Эта технология активна in vitro против всех известных семейств оболочечных вирусов. Подтверждение концептуальных соединений REPLICor, REP 9 (REP 2006) и REP 9C (REP 2031), и его клинический кандидат первого поколения, REP 9AC (REP 2055), также продемонстрировали мощную противовирусную активность in vivo против следующих вирусных инфекций: HCV, HBV ( DHBV), цитомегаловирус, вирус простого герпеса-2, вирус Эбола, грипп и респираторно-синцитиальный вирус.

NAP (REP 9, REP 9C и REP 9AC) вводили в терапевтически активных дозах в остром и хроническом режимах несколькими путями введения (парентерально, перорально, местно и аэрозоль) мышам, крысам, хомякам, морским свинкам, уткам и другим животным. видов приматов человека без обнаруживаемых побочных эффектов. Кроме того, известно, что этот класс химических соединений (фосфоротиоатные олигонуклеотиды) хорошо переносится пациентами в нескольких клинических испытаниях.

REPLICor косвенно подтвердил совместимость модификаций REP 9AC' с противовирусной активностью, присутствующей в NAP: было обнаружено, что модификация 2'O метилсахара не влияет на противовирусную активность NAP против вируса утиного гепатита B in vivo и, кроме того, показано, что она существенно повышают устойчивость NAP к нуклеазной деградации и существенно снижают их иммунореактивность в мононуклеарных клетках периферической крови человека. Было показано, что 5'-метилирование цитозина не влияет на взаимодействие с мишенью в анализах бесклеточного взаимодействия, и хорошо известно, что оно снижает иммунореактивность нуклеиновых кислот.

В настоящее время широко распространено мнение, что любой успешный результат лечения хронического ВГВ должен включать иммуностимуляцию, чтобы катализировать восстановление соответствующих иммунных реакций (как адаптивных, так и врожденных) для достижения устойчивого контроля над инфекцией ВГВ после терапии. Результаты протокола REP 101 позволяют предположить, что удаление HBsAg из сыворотки устраняет хроническую иммуносупрессию, опосредованную этим белком. Однако существует гетерогенный иммунологический ответ на снижение/устранение HBsAg у пациентов, получавших лечение до настоящего времени (что измеряется снижением уровня ДНК HBV в сыворотке): только около 40% пациентов демонстрируют сильный иммунологический ответ после снижения/устранения сывороточного HBsAg. Это наблюдение убедительно свидетельствует о том, что, хотя подавление HBsAg необходимо для установления устойчивого иммунологического контроля, у многих пациентов может также потребоваться специфическая иммуностимуляция для достижения устойчивого иммунологического контроля.

Тимозин альфа 1 (Zadaxin™) представляет собой синтетически полученный полипептид тимозина альфа 1 (28 аминокислот, молекулярная масса 3108), который идентичен природному тимозину альфа 1, присутствующему в организме человека. Тимозин альфа 1 имеет гомологию с семейством пептидов интерферона альфа, но, в отличие от интерферона альфа, введение Задаксина людям не сопровождается какими-либо значительными побочными эффектами. Что еще более важно, введение Задаксина с другими провоспалительными соединениями (такими как интерферон-альфа) не изменяет профилей побочных эффектов этих соединений.

Задаксин обладает многими иммуностимулирующими свойствами альфа-интерферона, поскольку он способен стимулировать выработку нескольких цитокинов, важных для восстановления иммунного ответа, способного контролировать инфекцию ВГВ. Задаксин также способен стимулировать выработку естественных киллеров, клеток CD4 и CD8, что, как известно, коррелирует с установлением устойчивого иммунологического контроля инфекции ВГВ.

При лечении хронического ВГВ в клинике монотерапия Задаксином позволяет добиться сероклиренса HBeAg и ДНК ВГВ у 30-50% пациентов, что сравнимо или лучше, чем при применении интерферона альфа. Более важным является постоянное наблюдение, что доля пациентов, достигших сероклиренса ДНК ВГВ после терапии, постоянно увеличивается (эффект, не наблюдаемый при применении интерферона альфа).

Основываясь на очень низком профиле побочных эффектов Задаксина (как в виде монотерапии, так и в комбинации с интерфероном альфа и ингибиторами полимеразы ВГВ) и его явной способности стимулировать функциональный и стойкий иммунный ответ и контролировать ВГВ у пациентов с хроническими инфекциями ВГВ, исследователи есть серьезные подозрения, что дополнительная терапия задаксином у пациентов, получающих в настоящее время REP 9AC', будет безопасной и может оказывать синергетическое влияние на способность пациентов к достижению устойчивого иммунологического контроля, тем самым значительно увеличивая долю пациентов, достигающих устойчивого иммунологического контроля с помощью REP 9AC'. - Терапия задаксином по сравнению с любой терапией отдельно.

Возможно, что иммуностимуляция, обеспечиваемая Zadaxin™, может не обеспечивать сильный или достаточно широкий иммуностимулирующий эффект, чтобы обеспечить аддитивный или синергетический противовирусный ответ иммунной системы пациента во время терапии REP 9AC'. Поскольку Pegasys™ является гораздо более сильным иммуностимулирующим препаратом, но имеет значительные побочные эффекты, доза этого соединения будет постепенно увеличиваться каждую неделю до полной дозы (180 мкг один раз в неделю), при условии отсутствия нежелательных явлений 3 степени.