ALL / AML / MDS Allo-HCTの子供におけるKIRの有利なミスマッチハプロ移植およびKIR多型
同種造血細胞移植を受けるALL / AML / MDSの子供の転帰を決定する上での、KIRに有利に適合しないハプロ同一性移植およびKIR多型の役割
調査の概要
詳細な説明
マッチした血縁ドナーと非血縁ドナーを使用する同種造血幹細胞移植 (HCT) は、高リスクの急性リンパ芽球性白血病 (ALL) および急性骨髄性白血病 (AML) のサブタイプを持つ小児に対して広く受け入れられている治療法です。 一致するドナーが利用できない小児の 40 ～ 50% については、HCT のアプローチはセンターや地域の好みによって異なります。 フランスと北米の HCT 医師は、ヒト白血球抗原 (HLA) ミスマッチの臍帯血 (UCB) を使用する傾向がありますが、ドイツの多くの大規模センター、アジアの一部、および一部の米国センターの医師は、HLA の半数一致ドナーを好みます。 両方のアプローチは、支持療法の改善、より一貫して高品質の製品を提供する細胞処理技術、細胞投与量の重要性の理解、準備および免疫抑制レジメンの重要な変更など、さまざまな理由で長年にわたって大幅に改善されてきました。
どちらの幹細胞ソースにも、明確な長所と短所があります。 キラー細胞免疫グロブリン様受容体 (KIR) ミスマッチを用いた T 細胞枯渇型ハプロ同一性アプローチは、AML13 患者の再発の減少につながることが示されており、一部の研究では ALL の子供も同様です。 このアプローチの欠点は、ウイルス感染に対する脆弱性と、現在 IND の下にある ex vivo T 細胞枯渇手順の要件でした。 臍帯血は容易に入手でき、ある程度の HLA の不一致は許容されますが、現在の研究では、血縁関係のない一致したドナーと比較して生存率に利点はありません。 最近、1対1の無作為研究。 2ユニットで再発率が低下するという仮説に基づく2つのUCBユニットは、両群で同等の転帰をもたらしました。 UCB移植後の好中球の生着と免疫の回復は比較的遅く、移植関連の死亡率が高くなります。さらに、より大きな患者は 2 つのコード ユニットを必要とするため、幹細胞の調達コストが大幅に増加します。 これら 2 つの幹細胞ソース (ハプロ同一性対 UCB) の直接比較は、小児患者では行われていません。
最近、St. Jude Children's Research Hospital の研究者は、ex vivo Miltenyi CliniMACS システムによって CD3+ 細胞を枯渇させた移植片を持つハプロ同一性ドナーを使用した優れた結果を発表しました。 全身照射（TBI）なしで治療されたAMLおよびALL患者の最近のコホートは、19人の連続した患者で88±15％の5年生存率を示し、17人が長期および無病で生存し、進行性白血病で死亡した患者は2人だけでした。 . これらの結果は、一致した兄弟を使用した移植の 70±38% の 5 年生存率、移植の適応がアプリオリに定義された同一の白血病プロトコルで治療された一致した血縁関係のないドナーの 61±17% と比較して有利でした。 これらの予備的な結果は、有利な KIR ミスマッチ ハプロ同一性移植を使用する戦略が、TBI の副作用のない他の代替ドナー アプローチよりも良い結果につながる可能性があることを示唆しています。 このプロトコルは、複数機関の設定でこのアプローチを使用して、実現可能性と予備的な結果を確立しようとするフェーズ II 試験です。
KIR-HLA マッチングに加えて、KIR 対立遺伝子多型も移植の結果に影響を与える可能性があります。St. Jude からの最近のデータは、312 の小児 HCT で、アミノ酸位置 245 にアルギニンを持つ機能的により強力な KIR2DL1 対立遺伝子を含むドナー移植を受けた患者を示しました。 (KIR2DL1-R245) は生存率が高く (p=0.0028)、再発率が低かった (p=0.022) 同じ位置にシステインを持つ機能的に弱い KIR2DL1 対立遺伝子 (KIR2DL1-C245) のみを含むドナー移植を受けた人よりも。 HLA-C 受容体とリガンドのミスマッチを伴う KIR2DL1-R245 陽性の移植を受けた患者は、生存率が最も高く (p=0.00004)、白血病再発のリスクが最も低かった (p=0.005)。 したがって、KIR-HLA マッチングと KIR 対立遺伝子多型の両方に予後的価値があります。 この多施設試験でこれらの結果を前向きに確認しようとします。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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California
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Los Angeles、California、アメリカ、90027
- Children's Hospital Los Angeles
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Oakland、California、アメリカ、94609
- Children's Hospital Oakland
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Palo Alto、California、アメリカ、94305
- Stanford University Medical Center
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San Diego、California、アメリカ、92123
- Rady Children's Hospital
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San Francisco、California、アメリカ、94143
- University of California, San Francisco
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Illinois
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Chicago、Illinois、アメリカ、60611
- Lurie Children's Hospital
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New York
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Valhalla、New York、アメリカ、10595
- New York Medical Center
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、アメリカ、19104
- Children's Hospital of Philadelphia
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Tennessee
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Nashville、Tennessee、アメリカ、37232
- Vanderbilt University - Monroe Carell Jr. Children's Hospital
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Utah
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Salt Lake City、Utah、アメリカ、84112
- University of Utah, Primary Children's Hospital
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Wisconsin
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Milwaukee、Wisconsin、アメリカ、53226
- Medical College of Wisconsin
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
2.3.1 生物学 (KIR2DL1 多型/ALL MRD)、比較結果、および費用対効果試験の選択基準
- -KIR2DL1多型、比較結果、および試験の費用対効果の部分に同意を提供する、参加センターでHCTに適格であると見なされ、HCTを受けるALL、AML、またはMDSの患者。
- 参加センターで同種HCTを受けているALL患者は、試験のALLディープシーケンスMRD部分に適格です。
- T 細胞除去を必要とする KIR に有利なハプロ同一性第 II 相試験に不適格な患者は、TCR αβ+CD3+/CD19+ 細胞除去を使用して治療される場合があります。 これらの患者は、試験のこの部分で記述的に追跡されます。 準備レジメンは移植センターの裁量になりますが、このプロトコルに関連するオプションが推奨されます。
2.3.2 KIRに有利なハプロ同一性第II相試験の選択基準:
- 年齢 < 22 歳
病気と病気の状態:
- 移植の基準を満たしている最初の寛解（移植前の形態による芽球が5％未満）のすべてのリスクが高い。 CR1 適応症の例: 導入失敗 (導入後の BM の形態による芽球が 5% を超える)、導入後の形態による骨髄芽球の最小残存病変が 1% 以上、フローサイトメトリーによる最小残存病変が 0.01% を超える 強化後、低二倍体（染色体数が 44 未満）、寛解を達成するために寛解導入後に追加の治療が必要な治療中の細胞遺伝学的または分子的疾患の持続的または再発性の証拠（例： 持続的な分子 BCR-ABL 陽性)。
- 二次寛解中のALL：B細胞。早期（治療開始から36か月以内）のBM再発、最初の導入療法後のフローサイトメトリーによるMRD> 0.1％の後期BM再発;いつでもBM再発を伴うT細胞またはPh +;非常に早期 (治療開始から 18 か月未満) の孤立した髄外再発 (T または B 細胞)
- 骨髄異形成症候群 (MDS): 2001 年の WHO 分類サブタイプ (付録 I)。 RAEB-2 患者は、移植に直接進む場合もありますが、移植前に導入化学療法を受ける場合もあります。 形態学的骨髄芽球が 20% 以上の患者は、移植前に形態学的骨髄芽球を 5% 未満に減らすための導入療法が必要になります。
- -モノソミー5、del 5q、モノソミー7、M6、M7、t（6;9）、FLT3-ITDとして定義される高リスクAML、または導入後の形態による芽球が25％以上の患者、または2 コースの治療後に CR を達成しない。 また、MRDが0.1%以上の患者、または導入化学療法後の進行性髄外疾患の証拠。
- 2回目以降の形態学的寛解におけるAML。
- -以前に同種造血幹細胞移植を受けていない。
- 幹細胞の提供に利用できる適切な HLA 一致の兄弟ドナーがいない。
- 適切な一致または単一の抗原不一致の関連または非関連のドナーがいつでも利用できるわけではない（検索で指摘されている）、または患者の最善の利益になると判断された場合、関係のない人を待つのではなく、幹細胞移植を進めることが担当者によって判断されますドナーが利用可能になること（詳細については、サブセクション 2.5.1 を参照）。
- -幹細胞の寄付に利用できる適切なHLA KIRの好ましいハプロ同一性が一致した家族を持っています。
- -移植前の評価でカルノフスキー指数またはランスキープレイパフォーマンススケールが60％以上。 Karnofsky スコアは 16 歳以上の患者に使用し、Lansky スコアは 16 歳未満の患者に使用する必要があります。
- -18歳以上の場合はインフォームドコンセントを提供できるか、18歳未満の場合はインフォームドコンセントを提供できる法定後見人がいます。
-適切な臓器機能（準備レジメンの開始から4週間以内）、次のように定義されます：
- 肺: FEV1、FVC、および補正された DLCO はすべて、肺機能検査 (PFT) によって予測された値の 50% 以上でなければなりません。 年齢のために PFT を実行できない子供の基準は、安静時の呼吸困難の証拠がなく、酸素補給の必要がないことです。
- 腎臓: クレアチニンクリアランスまたは放射性同位体 GFR ³ 70 mL/分/1.73 m2 または年齢/性別に基づく血清クレアチニンは次のとおりです。
年齢 最大血清クレアチニン (mg/dL) 男性 女性 1 ～ < 2 年 0.6 0.6 2 ～ < 6 年 0.8 0.8 6 ～ < 10 年 1 1 10 ～ < 13 年 1.2 1.2 13 ～ < 16 年 1.5 1.4
≥ 16 歳 1.7 1.4 この表のクレアチニン閾値は、CDC が発表した子供の身長と身長のデータを利用して GFR を推定するための Schwartz 式から導き出されました.45
- 心臓：心エコー検査または放射性核種スキャン（MUGA）による短縮率が 27% 以上、または心エコー検査または放射性核種スキャン（MUGA）による駆出率が 50% 以上、地域の標準治療に応じた検査の選択。
- 肝臓: SGOT (AST) または SGPT (ALT) < 5 x 年齢の正常上限 (ULN)。 -ギルバート症候群に起因する場合を除き、抱合型ビリルビン<2.5 mg / dL。
除外基準:
- 妊娠中または授乳中の女性は、このプロトコルで使用される薬の多くが胎児や乳児に有害である可能性があるため、不適格です.
- HIVまたは制御されていない真菌、細菌またはウイルス感染症の患者は除外されます。 寛解導入療法中に真菌性疾患の病歴がある患者は、抗真菌療法に有意な反応があり、CT 評価で疾患の証拠が残っていないか最小限しか残っていない場合は、治療を続けることができます。
- -登録時に活動性CNS白血病またはその他の髄外疾患の活動部位を有する患者は許可されません。 注: 中枢神経系または髄外疾患の既往歴があるが、移植前の精査時に活動性疾患のない方が対象です。
- 転帰不良が知られている二次性 AML/ALL になりやすい遺伝性疾患 (一般的には骨髄不全症候群) の患者は適格ではありません (ファンコーニ貧血、コストマン症候群、先天性角化異常症など)。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：KIR 有利な移植
高リスクALL、AML、およびMDSの小児のHCT後1年での無病生存率（DFS）を、移植片exを使用したKIR不一致ハプロHCT後に改善できるかどうかを多施設設定で評価するCliniMacs TCR alpha-beta-Biotin システムからの T 細胞受容体 (TCR) αβ+CD3+/CD19+ 細胞の生体内枯渇
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T 細胞受容体 (TCR) αβ+CD3+/CD19+ 細胞をエクスビボで枯渇させた移植片
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
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HCT後1年での無病生存率
時間枠：1年
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1年
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KIR2DL1-C245 のホモ接合体のドナーに移植された患者の 1 年間の無病生存率は、KIRD2DL1-R245 多型のヘテロ接合体またはホモ接合体のドナーの患者と比較されます。
時間枠：1年
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1年
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二次結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
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TCR αβ+CD3+/CD19+ 細胞が良好に枯渇した KIR ミスマッチのハプロ HCT を受けた小児の 1 年および 2 年全生存期間 (OS)
時間枠：2年
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2年
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KIR良好なハプロHCTレシピエントにおける好中球および血小板の生着、一次および二次拒絶反応、NTM、および再発の累積発生率
時間枠：1年
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1年
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KIR良好なハプロHCTレシピエントにおける全体的なグレードII～IVおよびIII～IVの急性GVHDの累積発生率
時間枠：5年
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5年
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良好な KIR ミスマッチのハプロ HCT を使用して移植された患者の 2 年 DFS および OS を、参加センターで他のアプローチを使用して同時に移植された他の ALL、AML、および MDS 患者と比較します。
時間枠：1年
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1年
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CIBMTR に報告された 4/6 および 5/6 HLA 適合臍帯血を使用して同時に移植された他の ALL、AML、および MDS 患者と、有利な KIR 不一致ハプロ HCT を使用して移植された患者の 2 年 DFS および OS を比較します。
時間枠：1年
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1年
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すべての患者のフローサイトメトリー MRD の感度をテストします。すべての患者において、フローサイトメトリー MRD を IgH および TCR 次世代シーケンシング (NGS) MRD と比較して、同種 HCT を受けている小児の再発、DFS、および OS を予測します。
時間枠：1年
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1年
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良好なKIRミスマッチのハプロHCTを使用した移植の費用を、試験に参加しているセンターで代替ドナー移植を受けている患者と比較する
時間枠：1年
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1年
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TCR αβ+CD3+/CD19+ 細胞が良好に枯渇した KIR ミスマッチ ハプロ HCT を受けている小児の 1 年および 2 年イベントフリー生存率 (DFS)
時間枠：2年
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2年
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KIRの良好なハプロHCTレシピエントにおける慢性GVHDの累積発生率。
時間枠：1年
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1年
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軽度、中等度、重度の cGVHD の累積発生率
時間枠：1年
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1年
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協力者と研究者
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協力者
捜査官
- 主任研究者：Michael Pulsipher, MD、Children's Hospital Los Angeles
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- PBMTC ONC1401
個々の参加者データ (IPD) の計画
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米国で製造され、米国から輸出された製品。
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