ALL/AML/MDS Allo-HCT 어린이에서 KIR 유리한 불일치 Haplo 이식 및 KIR 다형성
동종 조혈 세포 이식을 받는 ALL/AML/MDS 소아의 결과 결정에서 KIR에 유리하게 일치하지 않는 일배체 이식 및 KIR 다형성의 역할
연구 개요
상세 설명
일치하는 친족 및 비혈연 기증자를 사용하는 동종 조혈모세포이식(HCT)은 고위험 급성 림프구성 백혈병(ALL) 및 급성 골수성 백혈병(AML) 하위 유형을 가진 소아에게 잘 받아들여지는 요법입니다. 일치하는 기증자가 없는 아동의 40-50%에 대해 HCT 접근 방식은 센터 및 지역 선호도에 따라 다릅니다. 프랑스와 북미의 HCT 의사는 인간 백혈구 항원(HLA)이 일치하지 않는 제대혈(UCB)을 사용하는 경향이 있는 반면, 독일, 아시아 일부 및 선별된 미국 센터의 많은 대규모 센터에서는 HLA 일배체 기증자를 선호합니다. 두 접근법 모두 더 나은 지지 요법, 이제 더 일관되게 고품질 제품을 제공하는 세포 처리 기술, 세포 용량의 중요성에 대한 이해, 분취 및 면역 억제 요법의 주요 수정을 포함하여 다양한 이유로 수년 동안 크게 개선되었습니다.
두 가지 줄기 세포 공급원 모두 뚜렷한 장점과 단점을 제공합니다. 킬러 세포 면역글로불린 유사 수용체(KIR) 불일치에 대한 T 세포 고갈 일배체 접근법은 AML13 환자 및 일부 연구에서는 ALL 어린이에서도 재발을 줄이는 것으로 나타났습니다. 이 접근법의 단점은 바이러스 감염에 대한 취약성과 현재 IND에 있는 생체 외 T 세포 고갈 절차에 대한 요구 사항이었습니다. 제대혈은 쉽게 구할 수 있고 어느 정도의 HLA 불일치를 허용하지만 현재 연구에서는 일치하는 비혈연 기증자와 비교하여 생존에 이점이 없음을 보여줍니다. 최근에 1대 1의 무작위 연구. 2개의 단위로 재발 발생률이 감소한다는 가설에 기초한 2개의 UCB 단위는 양 군에서 동등한 결과를 가져왔습니다. UCB 이식 후 호중구 생착 및 면역 회복은 상대적으로 느리므로 이식 관련 사망 위험이 더 높습니다. 또한 체격이 큰 환자는 2개의 코드 유닛이 필요하므로 줄기 세포 조달 비용이 크게 증가합니다. 이 두 가지 줄기 세포 공급원(일배체 대 UCB)의 직접적인 비교는 소아 환자에서 수행되지 않았습니다.
최근에 St. Jude Children's Research Hospital의 연구자들은 생체 외 Miltenyi CliniMACS 시스템에 의해 CD3+ 세포가 고갈된 이식편과 일배체 기증자를 사용하여 우수한 결과를 발표했습니다. 전신 방사선 조사(TBI) 없이 치료받은 AML 및 ALL 환자의 최근 코호트는 19명의 연속 환자에서 5년 생존율이 88±15%였으며, 17명은 장기간 질병 없이 생존했으며 진행성 백혈병으로 사망한 환자는 2명에 불과했습니다. . 이러한 결과는 일치하는 형제자매를 사용한 이식의 경우 70±38%, 선험적으로 정의된 이식 적응증과 동일한 백혈병 프로토콜로 치료된 일치하는 비혈연 기증자의 61±17%의 5년 생존율과 유리하게 비교됩니다. 이러한 예비 결과는 유리한 KIR 불일치 일배체 이식을 사용하는 전략이 TBI의 부작용 없이 다른 대체 공여자 접근법보다 더 나은 결과를 가져올 수 있음을 시사합니다. 이 프로토콜은 다중 기관 환경에서 이 접근 방식으로 타당성과 예비 결과를 확립하려는 2상 시험입니다.
KIR-HLA 일치 외에도 KIR 대립유전자 다형성도 이식 결과에 영향을 미칠 수 있습니다. St. Jude의 최근 데이터에 따르면 312개의 소아 HCT에서 아미노산 위치 245에 아르기닌이 있는 기능적으로 더 강한 KIR2DL1 대립유전자를 포함하는 기증자 이식편을 받은 환자가 (KIR2DL1-R245)는 더 나은 생존율(p=0.0028)과 더 낮은 재발률(p=0.022)을 보였습니다. 동일한 위치에 시스테인이 있는 기능적으로 더 약한 KIR2DL1 대립유전자만 포함된 공여자 이식편을 받은 사람(KIR2DL1-C245)보다. HLA-C 수용체-리간드 불일치가 있는 KIR2DL1-R245 양성 이식편을 받은 환자는 생존율이 가장 높았고(p=0.00004) 백혈병 재발 위험이 가장 낮았습니다(p=0.005). 따라서 KIR-HLA 일치 및 KIR 대립유전자 다형성 모두 예후적 가치가 있습니다. 우리는 이 다기관 시험에서 이러한 결과를 전향적으로 확인하려고 시도할 것입니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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California
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Los Angeles, California, 미국, 90027
- Children's Hospital Los Angeles
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Oakland, California, 미국, 94609
- Children's Hospital Oakland
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Palo Alto, California, 미국, 94305
- Stanford University Medical Center
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San Diego, California, 미국, 92123
- Rady Children's Hospital
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San Francisco, California, 미국, 94143
- University of California, San Francisco
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Illinois
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Chicago, Illinois, 미국, 60611
- Lurie Children's Hospital
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New York
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Valhalla, New York, 미국, 10595
- New York Medical Center
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, 미국, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, 미국, 37232
- Vanderbilt University - Monroe Carell Jr. Children's Hospital
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Utah
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Salt Lake City, Utah, 미국, 84112
- University of Utah, Primary Children's Hospital
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Wisconsin
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Milwaukee, Wisconsin, 미국, 53226
- Medical College of Wisconsin
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
2.3.1 생물학(KIR2DL1 다형성/ALL MRD), 비교 결과 및 비용 효율성 시험에 대한 포함 기준
- KIR2DL1 다형성, 비교 결과 및 시험의 비용 효율성 부분에 대한 동의를 제공하는 참여 센터에서 HCT를 받고 적격하다고 간주되는 ALL, AML 또는 MDS 환자.
- 참여 센터에서 동종이계 HCT를 받는 모든 ALL 환자는 시험의 ALL 심층 시퀀스 MRD 부분에 대한 자격이 있습니다.
- T 세포 고갈이 필요한 KIR에 유리한 반수동일성 2상 시험에 부적격한 환자는 TCR αβ+CD3+/CD19+ 세포 고갈을 사용하여 치료할 수 있습니다. 이 환자들은 시험의 이 부분에서 설명적으로 추적될 것입니다. 준비 요법은 이식 센터의 재량에 따르지만 이 프로토콜과 관련된 옵션이 권장됩니다.
2.3.2 KIR에 유리한 Haploidentical 2상 시험의 포함 기준:
- 나이 < 22세
질병 및 질병 상태:
- 이식 기준을 충족하는 첫 번째 관해(이식 전 형태학에 의한 <5% 모세포)의 모든 고위험군. 예시 CR1 적응증: 유도 실패(유도 후 BM에서 형태학적으로 >5% 모세포), 유도 후 형태학적으로 1% 이상의 최소 잔류 질병 골수 모세포, 유동 세포측정법 >0.01%에 의한 최소 잔류 질병 경화 후, 저이배수체(<44개 염색체), 관해를 달성하기 위해 유도 후 추가 요법을 필요로 하는 치료 중 질병의 지속성 또는 재발성 세포유전학적 또는 분자적 증거(예: 지속적인 분자 BCR-ABL 양성).
- 두 번째 차도의 ALL: B 세포; 초기(치료 개시로부터 36개월 이하) BM 재발, 후기 BM 재발(MRD >0.1%, 1차 유도 요법 후 유세포분석법); 언제든지 BM 재발을 동반한 T-세포 또는 Ph+; 매우 이른 시기(치료 시작 후 18개월 미만) 격리된 골수외 재발(T 또는 B 세포)
- 골수이형성 증후군(MDS): 모든 2001년 WHO 분류 하위 유형(부록 I). RAEB-2 환자는 이식으로 바로 진행할 수 있지만 이식 전에 유도 화학 요법을 받을 수도 있습니다. 형태학적 골수 모세포가 20% 이상인 환자는 이식 전에 형태학적 골수 모세포를 5% 미만으로 줄이기 위해 유도 요법이 필요합니다.
- 단염색체 5, del 5q, 단염색체 7, M6, M7, t(6;9), FLT3-ITD로 정의되는 고위험 AML 또는 유도 후 형태학상 모세포가 25% 이상이거나 2코스 치료 후 CR을 달성하지 못함. 또한 유도 화학요법 후 MRD가 0.1% 이상이거나 진행성 골수외 질환의 증거가 있는 환자.
- 두 번째 또는 후속 형태학적 완화 상태의 AML.
- 이전에 동종 조혈 줄기 세포 이식을 받지 않았습니다.
- 줄기 세포 기증에 사용할 수 있는 적합한 HLA 일치 형제 기증자가 없습니다.
- 언제든지 사용할 수 있는 적합한 일치 또는 단일 항원 불일치 관련 또는 관련 없는 기증자가 없거나(검색으로 표시됨), 관련 없는 기증자를 기다리기보다 줄기 세포 이식을 진행하는 것이 주치의가 판단한 바와 같이 환자에게 최선의 이익입니다. (자세한 내용은 하위 섹션 2.5.1 참조).
- 줄기 세포 기증이 가능한 적절한 HLA KIR 호의적인 일배체 일치 가족 구성원이 있습니다.
- Karnofsky Index 또는 Lansky Play-Performance Scale ≥ 이식 전 평가에서 60%. 16세 이상의 환자에게는 Karnofsky 점수를, 16세 미만의 환자에게는 Lansky 점수를 사용해야 합니다.
- 18세 이상인 경우 정보에 입각한 동의를 할 수 있거나 18세 미만인 경우 정보에 입각한 동의를 할 수 있는 법적 보호자가 있어야 합니다.
다음과 같이 정의되는 적절한 장기 기능(준비 요법 시작 후 4주 이내):
- 폐: FEV1, FVC 및 수정된 DLCO는 모두 폐기능 검사(PFT)로 예측한 값의 50% 이상이어야 합니다. 나이 때문에 PFT를 수행할 수 없는 어린이의 기준은 다음과 같습니다. 휴식 시 호흡곤란의 증거가 없고 보충 산소가 필요하지 않습니다.
- 신장: 크레아티닌 청소율 또는 방사성동위원소 GFR ³ 70mL/분/1.73 m2 또는 다음과 같은 연령/성별에 따른 혈청 크레아티닌:
연령 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL) 남성 여성 1~2세 미만 0.6 0.6 2~6세 미만 0.8 0.8 6~10세 미만 1 1 10~13세 미만 1.2 1.2 13~16세 미만 1.5 1.4
≥ 16세 1.7 1.4 이 표의 크레아티닌 역치 값은 CDC에서 발표한 아동의 길이 및 키 데이터를 활용하여 GFR을 추정하기 위한 Schwartz 공식에서 파생되었습니다.45
- 심장: 심초음파 또는 방사성 핵종 스캔(MUGA)에 의한 ≥ 27% 단축 분율 또는 심초음파 또는 방사성 핵종 스캔(MUGA)에 의한 박출률 ≥ 50%, 현지 표준 치료에 따른 검사 선택.
- 간: \SGOT(AST) 또는 SGPT(ALT) < 5 x 연령에 대한 정상 상한(ULN). 길버트 증후군에 기인하지 않는 한 공액 빌리루빈 < 2.5 mg/dL.
제외 기준:
- 임신 중이거나 수유 중인 여성은 이 프로토콜에 사용된 많은 약물이 태아와 유아에게 해로울 수 있으므로 자격이 없습니다.
- HIV 또는 조절되지 않는 진균, 세균 또는 바이러스 감염 환자는 제외됩니다. 유도 요법 중 진균 질환의 병력이 있는 환자는 CT 평가에서 남아 있는 질환의 증거가 없거나 최소한으로 항진균 요법에 유의한 반응을 보이는 경우 진행할 수 있습니다.
- 활성 CNS 백혈병 환자 또는 등록 당시 골수 외 질환의 기타 활성 부위는 허용되지 않습니다. 참고: 이전에 CNS 또는 골수외 질환의 병력이 있지만 이식 전 정밀 검사 시 활동성 질환이 없는 사람이 자격이 있습니다.
- 불량한 결과가 알려진 이차 AML/ALL 경향이 있는 유전 질환(일반적으로 골수 부전 증후군)이 있는 환자는 자격이 없습니다(판코니 빈혈, 코스트만 증후군, 선천성 각화증 등).
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: KIR 유리한 이식
다기관 환경에서 고위험 ALL, AML 및 MDS가 있는 어린이의 HCT 후 1년에 무병 생존(DFS)이 이식편을 사용하여 유리하게 KIR 불일치 haplo-HCT에 따라 개선될 수 있는지 여부를 평가하기 위해 CliniMacs TCR 알파-베타-비오틴 시스템의 T 세포 수용체(TCR) αβ+CD3+/CD19+ 세포가 고갈된 생체 내
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T 세포 수용체(TCR) αβ+CD3+/CD19+ 세포가 고갈된 체외 이식편
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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HCT 1년 후 무병 생존
기간: 일년
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일년
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KIR2DL1-C245에 대해 동형접합인 공여자로 이식된 환자의 1년 무병 생존은 KIRD2DL1-R245 다형성에 대해 이형접합 또는 동형접합인 공여자를 가진 환자와 비교됩니다.
기간: 일년
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일년
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2차 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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TCR αβ+CD3+/CD19+ 세포가 양호하게 고갈된 KIR 불일치 haplo-HCT를 겪는 어린이의 1년 및 2년 전체 생존(OS)
기간: 2 년
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2 년
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호중구 및 혈소판 생착, 1차 및 2차 거부, NTM 및 KIR 유리한 haplo-HCT 수혜자의 재발의 누적 발생률
기간: 일년
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일년
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KIR 유리한 haplo-HCT 수혜자에서 전체 등급 II-IV 및 III-IV 급성 GVHD의 누적 발생률
기간: 5 년
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5 년
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호의적으로 KIR 불일치 haplo-HCT를 사용하여 이식된 환자의 2년 DFS 및 OS를 참여 센터에서 다른 접근법을 사용하여 동시에 이식된 다른 ALL, AML 및 MDS 환자와 비교합니다.
기간: 일년
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일년
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호의적으로 KIR 불일치 haplo-HCT를 사용하여 이식된 환자의 2년 DFS 및 OS를 CIBMTR에 보고된 4/6 및 5/6 HLA 일치 제대혈을 사용하여 동시에 이식된 다른 ALL, AML 및 MDS 환자와 비교합니다.
기간: 일년
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일년
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모든 환자에 대한 유동 세포 계측법 MRD의 테스트 감도; 모든 환자에서 동종 HCT를 받는 어린이의 재발, DFS 및 OS를 예측하기 위해 IgH 및 TCR 차세대 시퀀싱(NGS) MRD 전후 HCT와 유동 세포 계측법 MRD를 비교합니다.
기간: 일년
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일년
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KIR 불일치 haplo-HCT를 유리하게 사용한 이식 비용을 시험에 참여하는 센터에서 대체 기증자 이식을 받는 환자와 비교하기 위해
기간: 일년
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일년
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TCR αβ+CD3+/CD19+ 세포가 양호하게 고갈된 KIR 불일치 haplo-HCT를 겪는 어린이의 1년 및 2년 무사고 생존(DFS)
기간: 2 년
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2 년
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KIR 유리한 haplo-HCT 수혜자에서 만성 GVHD의 누적 발생률.
기간: 일년
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일년
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경증, 중등도 및 중증 cGVHD의 누적 발생률
기간: 일년
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일년
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공동 작업자 및 조사자
협력자
수사관
- 수석 연구원: Michael Pulsipher, MD, Children's Hospital Los Angeles
간행물 및 유용한 링크
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연구 완료 (추정된)
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기타 연구 ID 번호
- PBMTC ONC1401
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