KIR gunstige niet-overeenkomende haplo-transplantatie en KIR-polymorfisme bij ALL/AML/MDS Allo-HCT-kinderen

Inclusiecriteria:

2.3.1 Inclusiecriteria voor de biologie (KIR2DL1 polymorfismen/ALL MRD), vergelijkende uitkomsten en kosteneffectiviteitsonderzoek

1. Elke patiënt met ALL, AML of MDS die geacht wordt in aanmerking te komen voor HCT en HCT ondergaat in deelnemende centra die toestemming geeft voor de KIR2DL1-polymorfismen, vergelijkende uitkomsten en kosteneffectiviteitsgedeelte van het onderzoek.
2. Elke ALL-patiënt die allogene HCT ondergaat in deelnemende centra komt in aanmerking voor het ALL deep sequence MRD-gedeelte van het onderzoek.
3. Patiënten die niet in aanmerking komen voor de KIR-gunstige haplo-identieke fase II-studie en die T-celdepletie nodig hebben, kunnen worden behandeld met TCR αβ+CD3+/CD19+ celdepletie. Deze patiënten zullen beschrijvend gevolgd worden tijdens dit deel van het onderzoek. Het voorbereidende regime is ter beoordeling van het transplantatiecentrum, maar de opties die bij dit protocol horen, worden aanbevolen.

2.3.2 Inclusiecriteria voor de KIR-gunstige Haploidentical Fase II-studie:

1. Leeftijd < 22 jaar

2. Ziekte en ziektestatus:

   • ALLE hoog-risico in eerste remissie (<5% blasten volgens morfologie vóór transplantatie) die voldoen aan criteria voor transplantatie. Voorbeeld CR1-indicaties: inductiefalen (>5% blasten door morfologie op post-inductie BM), minimale restziekte groter dan of gelijk aan 1% beenmergblasten door morfologie na inductie, minimale restziekte door flowcytometrie >0,01% na consolidatie, hypodiploïdie (<44 chromosomen), aanhoudende of recidiverende cytogenetische of moleculaire tekenen van ziekte tijdens de therapie waarvoor na inductie aanvullende therapie nodig is om remissie te bereiken (bijv. aanhoudende moleculaire BCR-ABL-positiviteit).
   • ALL in tweede remissie: B-cel; vroeg (minder dan of gelijk aan 36 maanden na aanvang van de therapie) BM-recidief, late BM-recidief met MRD >0,1% volgens flowcytometrie na eerste inductietherapie; T-cel of Ph+ met BM-terugval op elk moment; zeer vroeg (minder dan 18 maanden na aanvang van de therapie) geïsoleerd extramedullair recidief (T- of B-cel)
   • Myelodysplastisch syndroom (MDS): elk subtype van de WHO-classificatie uit 2001 (bijlage I). RAEB-2-patiënten kunnen direct overgaan tot transplantatie, maar kunnen ook voorafgaand aan de transplantatie inductiechemotherapie krijgen. Patiënten met ≥20% morfologische beenmergblasten zullen inductietherapie nodig hebben om vóór transplantatie de morfologische beenmergblasten onder de 5% te verminderen.
   • AML met hoog risico gedefinieerd als monosomie 5, del 5q, monosomie 7, M6, M7, t(6;9), FLT3-ITD, of patiënten die meer dan of gelijk zijn aan 25% blasten door morfologie na inductie, of die geen CR bereiken na 2 therapiekuren. Ook patiënten met ≥ 0,1% MRD of bewijs van progressieve extramedullaire ziekte na inductiechemotherapie.
   • AML in tweede of volgende morfologische remissie.
3. Heeft niet eerder een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie ondergaan.
4. Heeft geen geschikte HLA-gematchte broer of zus donor beschikbaar voor stamceldonatie.
5. Heeft op geen enkel moment een geschikte gematchte of enkele niet-overeenkomende verwante of niet-verwante donor beschikbaar (gevonden door zoekopdracht), of het is in het belang van de patiënt, zoals beoordeeld door de behandelende arts, om verder te gaan met stamceltransplantatie in plaats van te wachten op een niet-verwante donor donor beschikbaar komt (zie paragraaf 2.5.1 voor meer details).
6. Heeft een geschikt HLA KIR gunstig haploidentiek gematcht familielid beschikbaar voor stamceldonatie.
7. Karnofsky Index of Lansky Play-Performance Scale ≥ 60 % bij evaluatie vóór transplantatie. Karnofsky-scores moeten worden gebruikt voor patiënten > 16 jaar en Lansky-scores voor patiënten < 16 jaar.
8. In staat om geïnformeerde toestemming te geven indien > 18 jaar, of met een wettelijke voogd die in staat is om geïnformeerde toestemming te geven indien < 18 jaar.

9. Adequate orgaanfunctie (binnen 4 weken na aanvang van het voorbereidende regime), gedefinieerd als:

   • Pulmonair: FEV1, FVC en gecorrigeerde DLCO moeten allemaal ≥ 50% zijn van wat wordt voorspeld door longfunctietesten (PFT's). Voor kinderen die vanwege leeftijd niet in staat zijn om PFT's uit te voeren, zijn de criteria: geen bewijs van kortademigheid in rust en geen behoefte aan aanvullende zuurstof.
   • Nier: creatinineklaring of radio-isotoop GFR ³ 70 ml/min/1,73 m2 of een serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht als volgt:

Leeftijd Maximaal serumcreatinine (mg/dl) Man Vrouw 1 tot < 2 jaar 0,6 0,6 2 tot < 6 jaar 0,8 0,8 6 tot < 10 jaar 1 1 10 tot < 13 jaar 1,2 1,2 13 tot < 16 jaar 1,5 1,4

≥ 16 jaar 1,7 1,4 De creatininedrempelwaarden in deze tabel zijn afgeleid van de formule van Schwartz voor het schatten van de GFR met behulp van gegevens over de lengte en het postuur van het kind, gepubliceerd door de CDC.45

• Cardiaal: Verkortingsfractie van ≥ 27% door echocardiogram of radionuclidescan (MUGA) of ejectiefractie van ≥ 50% door echocardiogram of radionuclidescan (MUGA), testkeuze volgens lokale zorgstandaard.
• Lever: \SGOT (AST) of SGPT (ALT) < 5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd. Geconjugeerd bilirubine < 2,5 mg/dL, tenzij toe te schrijven aan het syndroom van Gilbert.

Uitsluitingscriteria:

1. Zwangere of zogende vrouwen komen niet in aanmerking omdat veel van de medicijnen die in dit protocol worden gebruikt schadelijk kunnen zijn voor ongeboren kinderen en baby's.
2. Patiënten met HIV of ongecontroleerde schimmel-, bacteriële of virale infecties zijn uitgesloten. Patiënten met een voorgeschiedenis van schimmelziekte tijdens inductietherapie kunnen doorgaan als ze een significante respons hebben op antischimmeltherapie met geen of minimaal bewijs van resterende ziekte door CT-evaluatie.
3. Patiënten met actieve CZS-leukemie of een andere actieve plaats van extramedullaire ziekte op het moment van inschrijving zijn niet toegestaan. Opmerking: Degenen met een voorgeschiedenis van CZS of extramedullaire ziekte, maar zonder actieve ziekte op het moment van pre-transplantatie onderzoek, komen in aanmerking.
4. Patiënten met genetische aandoeningen (meestal mergfalensyndromen) die vatbaar zijn voor secundaire AML/ALL met een bekend slecht resultaat komen niet in aanmerking (Fanconi-anemie, Kostmann-syndroom, Dyskeratosis Congenita, enz.).