KIR Favorable Mismatched Haplo-transplantation och KIR-polymorfism hos ALL/AML/MDS Allo-HCT-barn

Inklusionskriterier:

2.3.1 Inklusionskriterier för biologin (KIR2DL1 polymorfismer/ALL MRD), jämförande resultat och kostnadseffektivitetsprövning

1. Varje patient med ALL, AML eller MDS som bedöms vara berättigad till och genomgår HCT vid deltagande centra som ger samtycke till KIR2DL1-polymorfismerna, jämförande resultat och kostnadseffektivitetsdelen av studien.
2. Alla ALL-patienter som genomgår allogen HCT vid deltagande centra är berättigade till ALL-djupsekvens MRD-delen av försöket.
3. Patienter som inte är berättigade till den KIR-gynnsamma haploidentiska fas II-studien som kräver T-cellsutarmning kan behandlas med TCR αβ+CD3+/CD19+ cellutarmning. Dessa patienter kommer att följas beskrivande i denna del av studien. Förberedande regim kommer att avgöras av transplantationscentret, men alternativen förknippade med detta protokoll rekommenderas.

2.3.2 Inklusionskriterier för den KIR-gynnsamma Haploidentical Fas II-studien:

1. Ålder < 22 år

2. Sjukdom och sjukdomsstatus:

   • ALLA högrisk i första remission (<5 % blaster av morfologi före transplantation) som uppfyller kriterierna för transplantation. Exempel på CR1-indikationer: induktionsfel (>5 % blaster enligt morfologi på post-induktion BM), minimal kvarvarande sjukdom större än eller lika med 1 % märgblaster genom morfologi efter induktion, minimal kvarvarande sjukdom genom flödescytometri >0,01 % efter konsolidering, hypodiploidi (<44 kromosomer), ihållande eller återkommande cytogenetiska eller molekylära tecken på sjukdom under terapi som kräver ytterligare terapi efter induktion för att uppnå remission (t. ihållande molekylär BCR-ABL-positivitet).
   • ALL i andra remission: B-cell; tidigt (mindre än eller lika med 36 månader från behandlingsstart) BM-återfall, sent BM-återfall med MRD >0,1 % genom flödescytometri efter första induktionsterapi; T-cell eller Ph+ med BM-återfall när som helst; mycket tidigt (mindre än 18 månader från behandlingsstart) isolerat extramedullärt återfall (T- eller B-cell)
   • Myelodysplastiskt syndrom (MDS): Vilken som helst 2001 WHO-klassificeringssubtyp (bilaga I). RAEB-2-patienter kan gå direkt till transplantation, men kan också få induktionskemoterapi före transplantation. Patienter med ≥20 % morfologiska märgblaster kommer att behöva induktionsterapi för att minska morfologiska märgblaster under 5 % före transplantation.
   • Högrisk-AML definieras som monosomi 5, del 5q, monosomi 7, M6, M7, t(6;9), FLT3-ITD, eller patienter som har mer än eller lika med 25 % blaster enligt morfologi efter induktion, eller som gör det inte uppnå CR efter 2 behandlingskurer. Även patienter med ≥ 0,1 % MRD eller tecken på progressiv extramedullär sjukdom efter induktionskemoterapi.
   • AML i andra eller efterföljande morfologisk remission.
3. Har inte fått en tidigare allogen hematopoetisk stamcellstransplantation.
4. Har inte en lämplig HLA-matchad syskondonator tillgänglig för stamcellsdonation.
5. Har inte en lämplig matchad eller enstaka antigen felmatchad relaterad eller obesläktad donator tillgänglig vid något tillfälle (noterat genom sökning), eller så ligger det i patientens bästa intresse enligt vårdtagaren att gå vidare med stamcellstransplantation istället för att vänta på en icke-relaterad givare för att bli tillgänglig (se underavsnitt 2.5.1 för ytterligare information).
6. Har en lämplig HLA KIR gynnsam haploidentisk matchad familjemedlem tillgänglig för stamcellsdonation.
7. Karnofsky Index eller Lansky Play-Performance Scale ≥ 60 % vid utvärdering före transplantation. Karnofsky-poäng måste användas för patienter > 16 år och Lansky-poäng för patienter < 16 år.
8. Kunna ge informerat samtycke om > 18 år, eller med en vårdnadshavare som kan ge informerat samtycke om < 18 år.

9. Tillräcklig organfunktion (inom 4 veckor efter påbörjad förberedande behandling), definierad som:

   • Lung: FEV1, FVC och korrigerad DLCO måste alla vara ≥ 50 % av förutsagt av lungfunktionstester (PFT). För barn som inte kan prestera för PFTs på grund av ålder är kriterierna: inga tecken på dyspné i vila och inget behov av extra syre.
   • Njure: Kreatininclearance eller radioisotop GFR ³ 70 mL/min/1,73 m2 eller ett serumkreatinin baserat på ålder/kön enligt följande:

Ålder Maximal serumkreatinin (mg/dL) Man Kvinna 1 till < 2 år 0,6 0,6 2 till < 6 år 0,8 0,8 6 till < 10 år 1 1 10 till < 13 år 1,2 1,2 13 till < 16 år 1,5 14.

≥ 16 år 1,7 1,4 Tröskelvärdena för kreatinin i denna tabell härleddes från Schwartz-formeln för att uppskatta GFR med användning av barnlängd och staturdata publicerade av CDC.45

• Hjärtat: Förkortningsfraktion på ≥ 27 % genom ekokardiogram eller radionuklidskanning (MUGA) eller ejektionsfraktion på ≥ 50 % genom ekokardiogram eller radionuklidskanning (MUGA), val av test enligt lokal vårdstandard.
• Lever: \SGOT (AST) eller SGPT (ALT) < 5 x övre normalgräns (ULN) för ålder. Konjugerat bilirubin < 2,5 mg/dL, såvida det inte kan tillskrivas Gilberts syndrom.

Exklusions kriterier:

1. Gravida eller ammande kvinnor är inte berättigade eftersom många av de mediciner som används i detta protokoll kan vara skadliga för ofödda barn och spädbarn.
2. Patienter med HIV eller okontrollerade svamp-, bakterie- eller virusinfektioner är uteslutna. Patienter med svampsjukdomar i anamnesen under induktionsterapi kan fortsätta om de har ett signifikant svar på antimykotisk behandling med inga eller minimala tecken på sjukdom kvar vid CT-utvärdering.
3. Patienter med aktiv CNS-leukemi eller någon annan aktiv plats för extramedullär sjukdom vid tidpunkten för inskrivningen är inte tillåtna. Obs: De med tidigare historia av CNS eller extramedullär sjukdom, men utan aktiv sjukdom vid tidpunkten för upparbetning före transplantation, är berättigade.
4. Patienter med genetiska störningar (generellt märgsviktssyndrom) benägna att få sekundär AML/ALL med känt dåligt resultat är inte berättigade (Fanconi Anemia, Kostmann Syndrome, Dyskeratosis Congenita, etc).