Transplante haplo incompatível favorável KIR e polimorfismo KIR em crianças ALL/AML/MDS Allo-HCT

Critério de inclusão:

2.3.1 Critérios de inclusão para a biologia (polimorfismos KIR2DL1/ALL MRD), resultados comparativos e estudo de custo-efetividade

1. Qualquer paciente com ALL, AML ou MDS considerado elegível e submetido a HCT em centros participantes que forneça consentimento para os polimorfismos KIR2DL1, resultados comparativos e parte de custo-efetividade do estudo.
2. Qualquer paciente ALL submetido a HCT alogênico nos centros participantes é elegível para a parte MRD de sequência profunda ALL do estudo.
3. Os pacientes inelegíveis para o ensaio haploidêntico de fase II favorável a KIR que requerem depleção de células T podem ser tratados usando depleção de células TCR αβ+CD3+/CD19+. Esses pacientes serão acompanhados descritivamente nesta parte do estudo. O regime preparatório ficará a critério do centro de transplante, mas as opções associadas a este protocolo são recomendadas.

2.3.2 Critérios de inclusão para o ensaio Haploidêntico de Fase II favorável ao KIR:

1. Idade < 22 anos

2. Doença e estado da doença:

   • ALL de alto risco na primeira remissão (<5% de blastos por morfologia pré-transplante) preenchendo os critérios para transplante. Exemplo de indicações de CR1: falha na indução (>5% de blastos por morfologia na MO pós-indução), doença residual mínima maior ou igual a 1% de blastos na medula por morfologia após a indução, doença residual mínima por citometria de fluxo >0,01% após consolidação, hipodiploidia (<44 cromossomos), evidência citogenética ou molecular persistente ou recorrente de doença durante a terapia que requer terapia adicional após indução para atingir a remissão (por exemplo, positividade molecular persistente de BCR-ABL).
   • LLA em segunda remissão: células B; recidiva de BM precoce (menos ou igual a 36 meses a partir do início da terapia), recidiva tardia de BM com MRD >0,1% por citometria de fluxo após a primeira terapia de indução; células T ou Ph+ com recidiva de BM a qualquer momento; muito precoce (menos de 18 meses após o início da terapia) recidiva extramedular isolada (células T ou B)
   • Síndrome mielodisplásica (SMD): Qualquer subtipo da classificação da OMS de 2001 (Apêndice I). Os pacientes com RAEB-2 podem prosseguir diretamente para o transplante, mas também podem receber quimioterapia de indução antes do transplante. Pacientes com ≥20% de blastos morfológicos da medula precisarão de terapia de indução para reduzir os blastos morfológicos da medula abaixo de 5% antes do transplante.
   • LMA de alto risco definida como monossomia 5, del 5q, monossomia 7, M6, M7, t(6;9), FLT3-ITD, ou pacientes que têm mais ou igual a 25% de blastos por morfologia após a indução, ou que não não atingir CR após 2 cursos de terapia. Além disso, pacientes com DRM ≥ 0,1% ou evidência de doença extramedular progressiva após quimioterapia de indução.
   • LMA em segunda ou subseqüente remissão morfológica.
3. Não recebeu um transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas prévio.
4. Não tem um irmão doador compatível com HLA disponível para doação de células-tronco.
5. Não tem um doador relacionado ou não relacionado com antígeno único compatível ou incompatível adequado disponível a qualquer momento (observado pela pesquisa), ou é do interesse do paciente, conforme julgado pelo atendente, prosseguir com o transplante de células-tronco em vez de esperar por um não relacionado doador esteja disponível (consulte a subseção 2.5.1 para obter mais detalhes).
6. Tem um membro da família haploidêntico favorável HLA KIR adequado disponível para doação de células-tronco.
7. Índice de Karnofsky ou Lansky Play-Performance Scale ≥ 60 % na avaliação pré-transplante. Os escores de Karnofsky devem ser usados ​​para pacientes > 16 anos de idade e os escores de Lansky para pacientes < 16 anos de idade.
8. Capaz de dar consentimento informado se > 18 anos, ou com um tutor legal capaz de dar consentimento informado se < 18 anos.

9. Função adequada dos órgãos (dentro de 4 semanas após o início do regime preparatório), definida como:

   • Pulmonar: VEF1, CVF e DLCO corrigida devem ser todos ≥ 50% do previsto pelos testes de função pulmonar (PFTs). Para crianças impossibilitadas de realizar TFP devido à idade, os critérios são: ausência de evidência de dispneia em repouso e ausência de necessidade de oxigênio suplementar.
   • Renal: Depuração de creatinina ou radioisótopo GFR ³ 70 mL/min/1,73 m2 ou uma creatinina sérica com base na idade/sexo da seguinte forma:

Idade Máxima Creatinina sérica (mg/dL) Masculino Feminino 1 a < 2 anos 0,6 0,6 2 a < 6 anos 0,8 0,8 6 a < 10 anos 1 1 10 a < 13 anos 1,2 1,2 13 a < 16 anos 1,5 1,4

≥ 16 anos 1,7 1,4 Os valores limiares de creatinina nesta Tabela foram derivados da fórmula de Schwartz para estimar a TFG utilizando dados de estatura e comprimento de crianças publicados pelo CDC.45

• Cardíaco: Fração de encurtamento de ≥ 27% por ecocardiograma ou varredura com radionuclídeo (MUGA) ou fração de ejeção de ≥ 50% por ecocardiograma ou varredura com radionuclídeo (MUGA), escolha do teste de acordo com o padrão de tratamento local.
• Hepático: \SGOT (AST) ou SGPT (ALT) < 5 x limite superior do normal (LSN) para a idade. Bilirrubina conjugada < 2,5 mg/dL, a menos que seja atribuível à Síndrome de Gilbert.

Critério de exclusão:

1. Mulheres grávidas ou lactantes não são elegíveis, pois muitos dos medicamentos usados ​​neste protocolo podem ser prejudiciais para bebês e crianças ainda não nascidas.
2. Pacientes com HIV ou infecções fúngicas, bacterianas ou virais não controladas são excluídos. Pacientes com histórico de doença fúngica durante a terapia de indução podem prosseguir se tiverem uma resposta significativa à terapia antifúngica com nenhuma ou mínima evidência de doença remanescente pela avaliação por TC.
3. Pacientes com leucemia ativa do SNC ou qualquer outro local ativo de doença extramedular no momento da inscrição não são permitidos. Nota: Aqueles com história prévia de SNC ou doença extramedular, mas sem doença ativa no momento da avaliação pré-transplante, são elegíveis.
4. Pacientes com distúrbios genéticos (geralmente síndromes de insuficiência medular) propensos a LMA/ALL secundária com desfecho ruim conhecido não são elegíveis (Anemia de Fanconi, Síndrome de Kostmann, Disqueratose Congênita, etc).