KIR příznivá nesprávná transplantace Haplo a polymorfismus KIR u dětí s ALL/AML/MDS Allo-HCT

Kritéria pro zařazení:

2.3.1 Kritéria začlenění do biologie (polymorfismy KIR2DL1/ALL MRD), srovnávací výsledky a studie nákladové efektivnosti

1. Jakýkoli pacient s ALL, AML nebo MDS, který je považován za způsobilý pro a podstupuje HCT v zúčastněných centrech, který poskytne souhlas s polymorfismy KIR2DL1, srovnávacími výsledky a nákladovou efektivitou studie.
2. Každý pacient s ALL podstupujícím alogenní HCT v zúčastněných centrech je způsobilý pro část studie ALL s hlubokou sekvencí MRD.
3. Pacienti nezpůsobilí pro KIR-příznivou haploidentickou studii fáze II, kteří vyžadují depleci T-buněk, mohou být léčeni pomocí deplece buněk TCR αβ+CD3+/CD19+. Tito pacienti budou v této části studie popisně sledováni. Přípravný režim bude na uvážení transplantačního centra, ale možnosti spojené s tímto protokolem jsou doporučeny.

2.3.2 Kritéria pro zařazení do studie Haploidentické fáze II příznivé pro KIR:

1. Věk < 22 let

2. Nemoc a stav nemoci:

   • VŠECHNY vysoce rizikové v první remisi (<5 % blastů podle morfologie před transplantací) splňující kritéria pro transplantaci. Příklad indikací CR1: selhání indukce (>5 % blastů podle morfologie na postindukční BM), minimální reziduální onemocnění větší nebo rovné 1 % blastů v kostní dřeni podle morfologie po indukci, minimální reziduální onemocnění podle průtokové cytometrie >0,01 % po konsolidaci hypodiploidie (<44 chromozomů), přetrvávající nebo recidivující cytogenetické nebo molekulární známky onemocnění během terapie vyžadující další terapii po indukci k dosažení remise (např. perzistentní molekulární BCR-ABL pozitivita).
   • ALL ve druhé remisi: B-buňka; časný (méně než nebo rovný 36 měsícům od zahájení terapie) relaps KM, pozdní relaps KM s MRD >0,1 % průtokovou cytometrií po první indukční terapii; T-buňka nebo Ph+ s relapsem BM kdykoli; velmi časný (méně než 18 měsíců od zahájení léčby) izolovaný extramedulární relaps (T nebo B-buňky)
   • Myelodysplastický syndrom (MDS): Jakýkoli podtyp klasifikace WHO z roku 2001 (Příloha I). Pacienti s RAEB-2 mohou přistoupit přímo k transplantaci, ale mohou také před transplantací podstoupit indukční chemoterapii. U pacientů s ≥20 % morfologických blastů v kostní dřeni bude před transplantací vyžadována indukční léčba ke snížení morfologických blastů v kostní dřeni pod 5 %.
   • Vysoce riziková AML definovaná jako monozomie 5, del 5q, monozomie 7, M6, M7, t(6;9), FLT3-ITD nebo pacienti, kteří mají více než 25 % blastů podle morfologie po indukci nebo kteří ano nedosáhnou CR po 2 cyklech terapie. Rovněž pacienti s ≥ 0,1 % MRD nebo prokázanou progresivní extramedulární nemocí po indukční chemoterapii.
   • AML ve druhé nebo následné morfologické remisi.
3. Nezískal předchozí alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk.
4. Nemá k dispozici vhodného sourozeneckého dárce odpovídajícího HLA pro darování kmenových buněk.
5. Nemá kdykoli k dispozici vhodného shodného nebo jediného antigenu nesoucího příbuzného nebo nepříbuzného dárce (zaznamenáno vyhledáváním), nebo je v nejlepším zájmu pacienta, jak posoudí ošetřující, pokročit s transplantací kmenových buněk spíše než čekat na nepříbuzného dárce k dispozici (další podrobnosti viz pododdíl 2.5.1).
6. Má vhodný HLA KIR příznivý haploidentický shodný člen rodiny dostupný pro darování kmenových buněk.
7. Karnofského index nebo Lansky Play-Performance Scale ≥ 60 % při hodnocení před transplantací. Karnofského skóre musí být použito pro pacienty ve věku > 16 let a Lansky skóre pro pacienty < 16 let.
8. Schopnost dát informovaný souhlas, pokud je > 18 let, nebo se zákonným zástupcem schopným dát informovaný souhlas, pokud je < 18 let.

9. Přiměřená funkce orgánů (do 4 týdnů od zahájení přípravného režimu), definovaná jako:

   • Plicní: FEV1, FVC a korigované DLCO musí být všechny ≥ 50 % předpokládaných testů funkce plic (PFT). Pro děti, které kvůli věku nemohou provádět PFT, jsou kritéria: žádné známky klidové dušnosti a žádná potřeba doplňkového kyslíku.
   • Renální: clearance kreatininu nebo radioizotopová GFR ³ 70 ml/min/1,73 m2 nebo sérový kreatinin podle věku/pohlaví takto:

Věk Maximum sérového kreatininu (mg/dl) Muž Žena 1 až < 2 roky 0,6 0,6 2 až < 6 let 0,8 0,8 6 až < 10 let 1 1 10 až < 13 let 1,2 1,2 13 až < 16 let 1,5 1,4

≥ 16 let 1,7 1,4 Prahové hodnoty kreatininu v této tabulce byly odvozeny ze Schwartzova vzorce pro odhad GFR s využitím údajů o délce a výšce dítěte publikovaných CDC.45

• Srdeční: Zkrácení frakce ≥ 27 % podle echokardiogramu nebo radionuklidového skenu (MUGA) nebo ejekční frakce ≥ 50 % podle echokardiogramu nebo radionuklidového skenu (MUGA), výběr testu podle místního standardu péče.
• Jaterní: \SGOT (AST) nebo SGPT (ALT) < 5 x horní hranice normálu (ULN) pro věk. Konjugovaný bilirubin < 2,5 mg/dl, pokud nelze přičíst Gilbertovu syndromu.

Kritéria vyloučení:

1. Těhotné nebo kojící ženy nejsou způsobilé, protože mnoho léků používaných v tomto protokolu může být škodlivých pro nenarozené děti a kojence.
2. Pacienti s HIV nebo nekontrolovanými plísňovými, bakteriálními nebo virovými infekcemi jsou vyloučeni. Pacienti s anamnézou plísňového onemocnění během indukční terapie mohou pokračovat, pokud mají významnou odpověď na antimykotiku s žádnými nebo minimálními známkami onemocnění zbývajícími z CT vyšetření.
3. Pacienti s aktivní leukémií CNS nebo jakýmkoli jiným aktivním místem extramedulárního onemocnění v době zařazení nejsou povoleni. Poznámka: Vhodné jsou osoby s předchozí anamnézou CNS nebo extramedulárního onemocnění, ale bez aktivního onemocnění v době předtransplantačního vyšetření.
4. Pacienti s genetickými poruchami (obecně syndromy selhání dřeně) náchylnými k sekundární AML/ALL se známým špatným výsledkem nejsou vhodní (Fanconiho anémie, Kostmannův syndrom, Dyskeratosis Congenita atd.).