Trapianto di aplo non corrispondente favorevole al KIR e polimorfismo del KIR nei bambini ALL/AML/MDS Allo-HCT

Criterio di inclusione:

2.3.1 Criteri di inclusione per la biologia (polimorfismi KIR2DL1/ALL MRD), risultati comparativi e prova di efficacia in termini di costi

1. Qualsiasi paziente con LLA, AML o MDS ritenuto idoneo e sottoposto a HCT presso i centri partecipanti che fornisce il consenso per i polimorfismi KIR2DL1, i risultati comparativi e la parte del rapporto costo-efficacia dello studio.
2. Qualsiasi paziente ALL sottoposto a HCT allogenico presso i centri partecipanti è idoneo per la porzione di MRD a sequenza profonda ALL dello studio.
3. I pazienti non idonei per lo studio di fase II aploidentico KIR-favorevole che richiedono la deplezione delle cellule T possono essere trattati utilizzando la deplezione delle cellule TCR αβ+CD3+/CD19+. Questi pazienti saranno seguiti in modo descrittivo in questa parte del processo. Il regime preparatorio sarà a discrezione del centro trapianti, ma si raccomandano le opzioni associate a questo protocollo.

2.3.2 Criteri di inclusione per lo studio di fase II aploidentico favorevole al KIR:

1. Età < 22 anni

2. Malattia e stato della malattia:

   • ALL ad alto rischio in prima remissione (<5% di blasti per morfologia pre-trapianto) che soddisfano i criteri per il trapianto. Esempio di indicazioni CR1: fallimento dell'induzione (>5% di blasti per morfologia su BM post-induzione), malattia residua minima maggiore o uguale all'1% di blasti midollari per morfologia dopo l'induzione, malattia residua minima per citometria a flusso >0,01% dopo consolidamento, ipodiploidia (<44 cromosomi), evidenza citogenetica o molecolare persistente o ricorrente di malattia durante la terapia che richiede una terapia aggiuntiva dopo l'induzione per ottenere la remissione (ad es. positività molecolare BCR-ABL persistente).
   • TUTTI in seconda remissione: cellule B; recidiva BM precoce (inferiore o uguale a 36 mesi dall'inizio della terapia), recidiva BM tardiva con MRD >0,1% mediante citometria a flusso dopo la prima terapia di induzione; Linfociti T o Ph+ con recidiva del midollo osseo in qualsiasi momento; recidiva extramidollare isolata molto precoce (meno di 18 mesi dall'inizio della terapia) (cellule T o B)
   • Sindrome mielodisplastica (MDS): qualsiasi sottotipo di classificazione dell'OMS del 2001 (Appendice I). I pazienti RAEB-2 possono procedere direttamente al trapianto, ma possono anche ricevere la chemioterapia di induzione prima del trapianto. I pazienti con blasti morfologici midollari ≥20% richiederanno una terapia di induzione per ridurre i blasti morfologici midollari al di sotto del 5% prima del trapianto.
   • LMA ad alto rischio definita come monosomia 5, del 5q, monosomia 7, M6, M7, t(6;9), FLT3-ITD, o pazienti con una percentuale di blasti maggiore o uguale al 25% per morfologia dopo l'induzione, o che non non raggiungere la CR dopo 2 cicli di terapia. Inoltre, pazienti con MRD ≥ 0,1% o evidenza di malattia extramidollare progressiva dopo chemioterapia di induzione.
   • AML in seconda o successiva remissione morfologica.
3. Non ha ricevuto un precedente trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.
4. Non dispone di un donatore fratello HLA compatibile disponibile per la donazione di cellule staminali.
5. Non è disponibile in qualsiasi momento un donatore correlato o non correlato con un singolo antigene compatibile o con un singolo antigene non correlato (indicato dalla ricerca), oppure è nel migliore interesse del paziente, come giudicato dal medico curante, andare avanti con il trapianto di cellule staminali piuttosto che attendere un donatore non correlato donatore diventi disponibile (fare riferimento alla sottosezione 2.5.1 per ulteriori dettagli).
6. Ha un membro della famiglia compatibile HLA KIR favorevole aploidentico disponibile per la donazione di cellule staminali.
7. Indice Karnofsky o Lansky Play-Performance Scale ≥ 60% sulla valutazione pre-trapianto. I punteggi Karnofsky devono essere utilizzati per i pazienti > 16 anni e i punteggi Lansky per i pazienti < 16 anni.
8. In grado di dare il consenso informato se > 18 anni, o con un tutore legale in grado di dare il consenso informato se < 18 anni.

9. Funzionalità organica adeguata (entro 4 settimane dall'inizio del regime preparatorio), definita come:

   • Polmonare: FEV1, FVC e DLCO corretto devono essere tutti ≥ 50% del predetto dai test di funzionalità polmonare (PFT). Per i bambini che non sono in grado di eseguire PFT a causa dell'età, i criteri sono: nessuna evidenza di dispnea a riposo e nessuna necessità di ossigeno supplementare.
   • Renale: clearance della creatinina o radioisotopo GFR ³ 70 mL/min/1,73 m2 o una creatinina sierica basata su età/sesso come segue:

Età Creatinina sierica massima (mg/dL) Maschio Femmina da 1 a < 2 anni 0,6 0,6 da 2 a < 6 anni 0,8 0,8 da 6 a < 10 anni 1 1 da 10 a < 13 anni 1,2 1,2 da 13 a < 16 anni 1,5 1,4

≥ 16 anni 1,7 1,4 I valori di soglia della creatinina in questa tabella sono stati derivati ​​dalla formula di Schwartz per stimare la velocità di filtrazione glomerulare utilizzando i dati sulla statura e sulla lunghezza del bambino pubblicati dal CDC.45

• Cardiaco: frazione di accorciamento ≥ 27% mediante ecocardiogramma o scintigrafia con radionuclidi (MUGA) o frazione di eiezione ≥ 50% mediante ecocardiogramma o scintigrafia con radionuclidi (MUGA), scelta del test in base allo standard di cura locale.
• Epatico: \SGOT (AST) o SGPT (ALT) < 5 x limite superiore della norma (ULN) per l'età. Bilirubina coniugata < 2,5 mg/dL, a meno che non sia attribuibile alla sindrome di Gilbert.

Criteri di esclusione:

1. Le donne in gravidanza o in allattamento non sono ammissibili poiché molti dei farmaci utilizzati in questo protocollo potrebbero essere dannosi per i bambini non ancora nati e i neonati.
2. Sono esclusi i pazienti con HIV o infezioni fungine, batteriche o virali non controllate. I pazienti con anamnesi di malattia fungina durante la terapia di induzione possono procedere se hanno una risposta significativa alla terapia antifungina con nessuna o minima evidenza di malattia rimanente alla valutazione TC.
3. Non sono ammessi pazienti con leucemia attiva del sistema nervoso centrale o qualsiasi altro sito attivo di malattia extramidollare al momento dell'arruolamento. Nota: sono ammissibili quelli con una precedente storia di malattia del sistema nervoso centrale o extramidollare, ma senza malattia attiva al momento dell'esame pre-trapianto.
4. I pazienti con malattie genetiche (generalmente sindromi da insufficienza midollare) inclini a AML/LLA secondaria con esito sfavorevole noto non sono ammissibili (anemia di Fanconi, sindrome di Kostmann, discheratosi congenita, ecc.).