ALL/AML/MDS Allo-HCT 儿童中的 KIR 有利错配单倍体移植和 KIR 多态性
KIR 有利错配单倍相合移植和 KIR 多态性在确定接受同种异体造血细胞移植的 ALL/AML/MDS 儿童结果中的作用
研究概览
详细说明
使用匹配的相关和无关供体的同种异体造血干细胞移植 (HCT) 是治疗患有高危急性淋巴细胞白血病 (ALL) 和急性髓系白血病 (AML) 亚型儿童的一种广为接受的治疗方法。 对于 40-50% 没有匹配供体的儿童，HCT 方法因中心和地区偏好而异。 法国和北美的 HCT 医生倾向于使用人类白细胞抗原 (HLA) 不匹配的脐带血 (UCB)，而德国、亚洲部分地区和部分美国中心的许多大型中心的医生倾向于使用 HLA 半相合供体。 多年来，由于各种原因，这两种方法都得到了显着改进，包括更好的支持性护理、现在提供更一致的高质量产品的细胞处理技术、对细胞剂量重要性的理解以及准备和免疫抑制方案的关键修改。
两种干细胞来源都具有明显的优点和缺点。 T 细胞耗尽单倍体方法与杀伤细胞免疫球蛋白样受体 (KIR) 错配已被证明可以减少 AML13 患者的复发，在一些研究中，也可以减少 ALL 儿童的复发。 这种方法的缺点是易受病毒感染以及目前处于 IND 下的离体 T 细胞耗竭程序的要求。 脐带血很容易获得并且允许一定程度的 HLA 不匹配，但目前的研究表明与匹配的无关供体相比，在生存方面没有优势。 最近，一项关于一对一的随机研究 基于两个单位的复发率降低假设的两个 UCB 单位导致两组结果相同。 UCB移植后中性粒细胞植入和免疫恢复相对缓慢，导致移植相关死亡风险较高；此外，体型较大的患者需要两个脐带单元，这大大增加了干细胞采购的成本。 尚未在儿科患者中对这两种干细胞来源（半相合与 UCB）进行直接比较。
最近，St. Jude 儿童研究医院的研究人员发表了使用半相合供体的出色结果，其中移植物通过体外 Miltenyi CliniMACS 系统耗尽了 CD3+ 细胞。 他们最近的一组 AML 和 ALL 患者未经全身照射 (TBI) 治疗，连续 19 名患者的 5 年生存率为 88±15%，其中 17 名长期无病生存，只有 2 名患者死于进行性白血病. 这些结果与使用匹配的兄弟姐妹进行移植的 5 年生存率 70±38% 和匹配的无关供体的 5 年生存率相比有优势，这些供体使用相同的白血病方案进行治疗，并具有先验定义的移植指征。 这些初步结果表明，与没有 TBI 副作用的其他替代供体方法相比，使用有利的 KIR 错配单倍体移植的策略可能会产生更好的结果。 该协议是一项 II 期试验，旨在通过这种方法在多机构环境中确定可行性和初步结果。
除了 KIR-HLA 匹配外，KIR 等位基因多态性也可能影响移植结果。St. Jude 的最新数据显示，在 312 名儿科 HCT 中，接受供体移植物的患者含有功能更强的 KIR2DL1 等位基因，氨基酸位置为 245 位精氨酸(KIR2DL1-R245) 具有更好的生存率 (p=0.0028) 和较低的复发率 (p=0.022) 比那些接受仅包含功能较弱的 KIR2DL1 等位基因且在同一位置具有半胱氨酸的供体移植物 (KIR2DL1-C245)。 接受 HLA-C 受体-配体错配的 KIR2DL1-R245 阳性移植物的患者存活率最高 (p=0.00004)，白血病复发风险最低 (p=0.005)。 因此，KIR-HLA 匹配和 KIR 等位基因多态性都具有预后价值。 我们将尝试在这项多中心试验中前瞻性地确认这些结果。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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California
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Los Angeles、California、美国、90027
- Children's Hospital Los Angeles
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Oakland、California、美国、94609
- Children's Hospital Oakland
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Palo Alto、California、美国、94305
- Stanford University Medical Center
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San Diego、California、美国、92123
- Rady Children's Hospital
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San Francisco、California、美国、94143
- University of California, San Francisco
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60611
- Lurie Children's Hospital
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New York
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Valhalla、New York、美国、10595
- New York Medical Center
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
- Children's Hospital of Philadelphia
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Tennessee
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Nashville、Tennessee、美国、37232
- Vanderbilt University - Monroe Carell Jr. Children's Hospital
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Utah
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Salt Lake City、Utah、美国、84112
- University of Utah, Primary Children's Hospital
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Wisconsin
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Milwaukee、Wisconsin、美国、53226
- Medical College of Wisconsin
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
2.3.1 生物学（KIR2DL1 多态性/ALL MRD）、比较结果和成本效益试验的纳入标准
- 任何被认为有资格接受 HCT 并在参与中心接受 HCT 的 ALL、AML 或 MDS 患者，他们同意试验的 KIR2DL1 多态性、比较结果和成本效益部分。
- 任何在参与中心接受同种异体 HCT 的 ALL 患者都有资格参加该试验的 ALL 深度序列 MRD 部分。
- 不符合 KIR 有利单倍相合 II 期试验且需要 T 细胞耗竭的患者可以使用 TCR αβ+CD3+/CD19+ 细胞耗竭进行治疗。 这些患者将在试验的这一部分进行描述性随访。 准备方案将由移植中心自行决定，但建议使用与该方案相关的选项。
2.3.2 KIR 有利的单倍相合 II 期试验的纳入标准：
- 年龄 < 22 岁
疾病及病情：
- 符合移植标准的所有首次缓解期高危患者（移植前形态学<5% 母细胞）。 示例 CR1 适应症：诱导失败（诱导后 BM 的形态学 >5% 母细胞），诱导后形态学的最小残留病大于或等于 1% 的骨髓原始细胞，流式细胞术的最小残留病 >0.01% 巩固治疗后，亚二倍体（<44 条染色体）、持续或复发的细胞遗传学或分子疾病证据在治疗期间需要在诱导后进行额外治疗以达到缓解（例如 持久的分子 BCR-ABL 阳性）。
- ALL 在第二次缓解期：B 细胞；早期（从治疗开始后小于或等于 36 个月）BM 复发，晚期 BM 复发，第一次诱导治疗后通过流式细胞术检测 MRD >0.1%； T细胞或Ph+伴BM随时复发；极早期（治疗开始后不到 18 个月）孤立性髓外复发（T 细胞或 B 细胞）
- 骨髓增生异常综合征 (MDS)：任何 2001 年 WHO 分类亚型（附录 I）。 RAEB-2 患者可以直接进行移植，但也可以在移植前接受诱导化疗。 骨髓原始细胞≥20% 的患者需要诱导治疗，以在移植前将骨髓原始细胞降至 5% 以下。
- 高危 AML 定义为单体 5、del 5q、单体 7、M6、M7、t(6;9)、FLT3-ITD，或诱导后形态学上原始细胞大于或等于 25% 的患者，或2 个疗程后未达到 CR。 此外，诱导化疗后 MRD ≥ 0.1% 或有进行性髓外疾病证据的患者。
- 第二次或后续形态学缓解的 AML。
- 之前未接受过同种异体造血干细胞移植。
- 没有合适的 HLA 匹配的同胞供体可用于干细胞捐献。
- 在任何时候都没有合适的匹配或单一抗原不匹配的相关或无关供体（通过搜索注明），或者根据主治医师的判断，继续进行干细胞移植而不是等待无关的供体符合患者的最佳利益捐助者可用（有关详细信息，请参阅第 2.5.1 小节）。
- 有合适的 HLA KIR 有利的半相合匹配家庭成员可用于干细胞捐赠。
- Karnofsky 指数或 Lansky Play-Performance Scale ≥ 60 % 移植前评估。 大于 16 岁的患者必须使用 Karnofsky 评分，小于 16 岁的患者必须使用 Lansky 评分。
- 如果 > 18 岁，则能够给予知情同意，或者如果 < 18 岁，则有能够给予知情同意的法定监护人。
足够的器官功能（准备方案开始后 4 周内），定义为：
- 肺部：FEV1、FVC 和校正后的 DLCO 都必须≥肺功能测试 (PFT) 预测值的 50%。 对于因年龄原因无法进行 PFT 的儿童，标准是：没有休息时呼吸困难的证据，不需要补充氧气。
- 肾脏：肌酐清除率或放射性同位素 GFR ³ 70 mL/min/1.73 m2 或基于年龄/性别的血清肌酐如下：
年龄 最大血清肌酐 (mg/dL) 男性 女性 1 至 < 2 岁 0.6 0.6 2 至 < 6 岁 0.8 0.8 6 至 < 10 岁 1 1 10 至 < 13 岁 1.2 1.2 13 至 < 16 岁 1.5 1.4
≥ 16 岁 1.7 1.4 本表中的阈值肌酐值源自 Schwartz 公式，该公式利用 CDC 发布的儿童身长和身高数据估算 GFR。 45
- 心脏：通过超声心动图或放射性核素扫描 (MUGA) 得出的缩短分数≥ 27% 或通过超声心动图或放射性核素扫描 (MUGA) 得出的射血分数≥ 50%，根据当地护理标准选择测试。
- 肝脏：\SGOT (AST) 或 SGPT (ALT) < 5 x 年龄正常上限 (ULN)。 结合胆红素 < 2.5 mg/dL，除非可归因于吉尔伯特综合征。
排除标准：
- 孕妇或哺乳期女性不符合资格，因为本协议中使用的许多药物可能对未出生的儿童和婴儿有害。
- 患有 HIV 或不受控制的真菌、细菌或病毒感染的患者被排除在外。 如果在诱导治疗期间有真菌病史的患者对抗真菌治疗有显着反应，并且 CT 评估没有或只有很少的疾病证据，则可以继续治疗。
- 不允许入组时患有活动性 CNS 白血病或任何其他髓外疾病活动部位的患者。 注意：那些有中枢神经系统或髓外疾病病史，但在移植前检查时没有活动性疾病的人符合条件。
- 易患继发性 AML/ALL 且已知预后不良的遗传性疾病（通常是骨髓衰竭综合征）患者不符合条件（范可尼贫血、科斯特曼综合征、先天性角化不良等）。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：KIR有利移植
在多中心环境中评估高危 ALL、AML 和 MDS 儿童在 HCT 后一年的无病生存期 (DFS) 是否可以在使用移植物 ex体内耗尽来自 CliniMacs TCR α-β-生物素系统的 T 细胞受体 (TCR) αβ+CD3+/CD19+ 细胞
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离体移植物耗尽了 T 细胞受体 (TCR) αβ+CD3+/CD19+ 细胞
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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HCT 后 1 年的无病生存率
大体时间：1年
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1年
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将接受 KIR2DL1-C245 纯合子供体移植的患者的 1 年无病生存期与接受 KIRD2DL1-R245 多态性杂合子或纯合子供体的患者进行比较
大体时间：1年
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1年
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次要结果测量
结果测量 |
大体时间 |
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接受 TCR αβ+CD3+/CD19+ 细胞耗尽的儿童的 1 年和 2 年总生存期 (OS) 有利地 KIR 错配单倍体 HCT
大体时间：2年
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2年
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KIR 有利的单倍体 HCT 接受者的中性粒细胞和血小板植入、原发性和继发性排斥反应、NTM 和复发的累积发生率
大体时间：1年
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1年
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KIR 有利的单倍体 HCT 接受者中 II-IV 级和 III-IV 级急性 GVHD 的累积发生率
大体时间：5年
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5年
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比较使用 KIR 不匹配的单倍体 HCT 移植的患者与在参与中心同时使用其他方法移植的其他 ALL、AML 和 MDS 患者的 2 年 DFS 和 OS。
大体时间：1年
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1年
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比较使用 KIR 不匹配的单倍体 HCT 移植的患者与同时使用 4/6 和 5/6 HLA 匹配的脐带血移植的其他 ALL、AML 和 MDS 患者的 2 年 DFS 和 OS 报告给 CIBMTR
大体时间：1年
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1年
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检测所有患者流式细胞术MRD的敏感性；在 ALL 患者中，将流式细胞术 MRD 与 IgH 和 TCR 下一代测序 (NGS) MRD 在 HCT 前后进行比较，以预测接受同种异体 HCT 的儿童的复发、DFS 和 OS。
大体时间：1年
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1年
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比较使用有利的 KIR 错配单倍体 HCT 的移植成本与在参与试验的中心接受替代供体移植的患者
大体时间：1年
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1年
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接受 TCR αβ+CD3+/CD19+ 细胞耗尽的儿童的 1 年和 2 年无事件生存期 (DFS) 有利地 KIR 错配单倍体 HCT
大体时间：2年
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2年
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KIR 有利的单倍体 HCT 接受者中慢性 GVHD 的累积发生率。
大体时间：1年
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1年
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轻度、中度和重度 cGVHD 的累积发生率
大体时间：1年
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1年
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Michael Pulsipher, MD、Children's Hospital Los Angeles
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- PBMTC ONC1401
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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