KIR-günstige nicht übereinstimmende Haplo-Transplantation und KIR-Polymorphismus bei ALL/AML/MDS-Allo-HCT-Kindern

Einschlusskriterien:

2.3.1 Einschlusskriterien für die Biologie (KIR2DL1-Polymorphismen/ALLE MRD), Vergleichsergebnisse und Kosteneffizienzstudie

1. Jeder Patient mit ALL, AML oder MDS, der für eine HCT in teilnehmenden Zentren als geeignet erachtet wird und sich einer HCT unterzieht, der seine Zustimmung zu den KIR2DL1-Polymorphismen, vergleichenden Ergebnissen und dem Kosteneffizienzteil der Studie erteilt.
2. Jeder ALL-Patient, der sich in teilnehmenden Zentren einer allogenen HCT unterzieht, ist für den ALL-Deep-Sequence-MRD-Teil der Studie geeignet.
3. Patienten, die für die KIR-günstige haploidentische Phase-II-Studie nicht geeignet sind und eine T-Zell-Depletion benötigen, können mit TCR αβ+CD3+/CD19+-Zelldepletion behandelt werden. Diese Patienten werden in diesem Teil der Studie deskriptiv nachbeobachtet. Das Präparationsschema liegt im Ermessen des Transplantationszentrums, aber die mit diesem Protokoll verbundenen Optionen werden empfohlen.

2.3.2 Einschlusskriterien für die KIR-günstige haploidentische Phase-II-Studie:

1. Alter < 22 Jahre

2. Krankheit und Krankheitsstatus:

   • ALLE mit hohem Risiko in erster Remission (<5 % Blasten nach Morphologie vor der Transplantation), die die Kriterien für eine Transplantation erfüllen. Beispiel für CR1-Indikationen: Induktionsversagen (> 5 % Blasten nach Morphologie im Post-Induktions-BM), minimale Resterkrankung größer oder gleich 1 % Markblasten nach Morphologie nach Induktion, minimale Resterkrankung nach Durchflusszytometrie > 0,01 % nach Konsolidierung, Hypodiploidie (< 44 Chromosomen), persistierende oder rezidivierende zytogenetische oder molekulare Anzeichen einer Erkrankung während der Therapie, die eine zusätzliche Therapie erfordern, nach Induktion, um eine Remission zu erreichen (z. anhaltende molekulare BCR-ABL-Positivität).
   • ALL in zweiter Remission: B-Zelle; früher (weniger als oder gleich 36 Monate nach Therapiebeginn) BM-Rezidiv, später BM-Rezidiv mit MRD > 0,1 % durch Durchflusszytometrie nach erster Induktionstherapie; T-Zelle oder Ph+ mit BM-Rezidiv zu jeder Zeit; sehr frühes (weniger als 18 Monate nach Therapiebeginn) isoliertes extramedulläres Rezidiv (T- oder B-Zell)
   • Myelodysplastisches Syndrom (MDS): Jeder Subtyp der WHO-Klassifikation von 2001 (Anhang I). RAEB-2-Patienten können direkt zur Transplantation übergehen, können aber auch vor der Transplantation eine Induktionschemotherapie erhalten. Patienten mit ≥20 % morphologischen Markblasten benötigen eine Induktionstherapie, um die morphologischen Markblasten vor der Transplantation auf unter 5 % zu reduzieren.
   • Hochrisiko-AML, definiert als Monosomie 5, del 5q, Monosomie 7, M6, M7, t(6;9), FLT3-ITD oder Patienten, die nach der Induktion mehr als oder gleich 25 % Blasten nach Morphologie aufweisen oder haben keine CR nach 2 Therapiezyklen erreichen. Auch Patienten mit ≥ 0,1 % MRD oder Anzeichen einer progressiven extramedullären Erkrankung nach Induktionschemotherapie.
   • AML in zweiter oder nachfolgender morphologischer Remission.
3. Hat keine vorherige allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation erhalten.
4. Hat keinen geeigneten HLA-passenden Geschwisterspender für die Stammzellspende zur Verfügung.
5. Hat zu keinem Zeitpunkt einen geeigneten passenden oder einzelnen Antigen-nicht passenden verwandten oder nicht verwandten Spender zur Verfügung (durch Suche festgestellt) oder ist es nach Einschätzung des behandelnden Arztes im besten Interesse des Patienten, mit der Stammzelltransplantation fortzufahren, anstatt auf einen nicht verwandten zu warten Spender verfügbar werden (siehe Unterabschnitt 2.5.1 für weitere Einzelheiten).
6. Hat ein geeignetes HLA KIR-günstiges haploidentisches Familienmitglied, das für die Stammzellspende zur Verfügung steht.
7. Karnofsky Index oder Lansky Play-Performance Scale ≥ 60 % bei der Bewertung vor der Transplantation. Karnofsky-Scores müssen für Patienten > 16 Jahre und Lansky-Scores für Patienten < 16 Jahre verwendet werden.
8. In der Lage, eine informierte Einwilligung zu geben, wenn > 18 Jahre, oder mit einem gesetzlichen Vormund, der in der Lage ist, eine informierte Einwilligung zu geben, wenn < 18 Jahre.

9. Angemessene Organfunktion (innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der präparativen Behandlung), definiert als:

   • Pulmonal: FEV1, FVC und korrigierter DLCO müssen alle ≥ 50 % der durch Lungenfunktionstests (PFTs) vorhergesagten sein. Für Kinder, die aufgrund ihres Alters nicht in der Lage sind, PFTs durchzuführen, lauten die Kriterien: keine Hinweise auf Dyspnoe in Ruhe und kein Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff.
   • Nieren: Kreatinin-Clearance oder Radioisotop-GFR ³ 70 ml/min/1,73 m2 oder ein Serum-Kreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt:

Alter Maximales Serumkreatinin (mg/dl) Männlich Weiblich 1 bis < 2 Jahre 0,6 0,6 2 bis < 6 Jahre 0,8 0,8 6 bis < 10 Jahre 1 1 10 bis < 13 Jahre 1,2 1,2 13 bis < 16 Jahre 1,5 1,4

≥ 16 Jahre 1,7 1,4 Die Kreatinin-Schwellenwerte in dieser Tabelle wurden aus der Schwartz-Formel zur Schätzung der GFR unter Verwendung der von der CDC veröffentlichten Daten zu Länge und Statur von Kindern abgeleitet.45

• Herz: Verkürzungsfraktion von ≥ 27 % durch Echokardiogramm oder Radionuklid-Scan (MUGA) oder Auswurffraktion von ≥ 50 % durch Echokardiogramm oder Radionuklid-Scan (MUGA), Wahl des Tests gemäß dem lokalen Behandlungsstandard.
• Leber: \SGOT (AST) oder SGPT (ALT) < 5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter. Konjugiertes Bilirubin < 2,5 mg/dL, sofern es nicht auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen ist.

Ausschlusskriterien:

1. Schwangere oder stillende Frauen sind nicht geeignet, da viele der in diesem Protokoll verwendeten Medikamente für ungeborene Kinder und Säuglinge schädlich sein könnten.
2. Patienten mit HIV oder unkontrollierten Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektionen sind ausgeschlossen. Patienten mit einer Pilzerkrankung in der Vorgeschichte während der Induktionstherapie können fortfahren, wenn sie signifikant auf die antimykotische Therapie ansprechen und keine oder nur minimale Anzeichen einer Krankheit durch CT-Auswertung verbleiben.
3. Patienten mit aktiver ZNS-Leukämie oder einer anderen aktiven Stelle einer extramedullären Erkrankung zum Zeitpunkt der Einschreibung sind nicht zugelassen. Hinweis: Personen mit ZNS- oder extramedullärer Erkrankung in der Vorgeschichte, jedoch ohne aktive Erkrankung zum Zeitpunkt der Untersuchung vor der Transplantation, sind teilnahmeberechtigt.
4. Patienten mit genetischen Störungen (im Allgemeinen Knochenmarksversagenssyndromen), die zu sekundärer AML/ALL mit bekanntermaßen schlechtem Verlauf neigen, sind nicht förderfähig (Fanconi-Anämie, Kostmann-Syndrom, Dyskeratosis Congenita usw.).