喘息における好酸球誘発リモデリング (ERA)

喘息は、間欠的な気道閉塞、気道反応亢進、活性化炎症細胞の存在、炎症性メディエーター、気道のリモデリングを特徴とする肺の慢性炎症性疾患です。 気道リモデリングは、主に持続的な炎症に応じた修復プロセスに起因する、気道の細胞的および構造的変化として特徴付けられます。 気道のリモデリングは気道過敏症の進行と喘息の重症度に密接に関係していることが一般に認められています。 気道の構造変化には、気道平滑筋（ASM）の肥大と過形成、上皮下基底膜へのコラーゲンの沈着、杯細胞の過形成、気道粘膜の肥厚、および血管分布の増加が含まれます（Aceves and Broide、2008）。

気道のリモデリングは主に気道の炎症に由来し、好酸球が重要な役割を果たします。 生理学的な状況におけるASM細胞に対する無傷の好酸球の影響は、Halwaniと同僚らによって初めて調査された(2013)。 彼らは、特異的抗体またはシステイニルロイコトリエンの遮断を使用して好酸球とASM細胞との接触を防ぐことが、喘息患者におけるASM増殖の阻害と関連していることを発見した。 さらに、Fanat ら。 (2009) は、ASM 由来のサイトカインが前駆細胞からの好酸球の分化と成熟に直接影響を及ぼし、それが気道好酸球性炎症を維持し、その結果喘息における組織リモデリングを維持できることを実証しました。 さらに、好酸球欠損マウスは、コラーゲン沈着および平滑筋肥厚を含む気道リモデリングから保護される(Humbles et al Science 2004, 305:1776-9)。

好酸球は、トランスフォーミング成長因子 (TGF)-β などの好酸球由来メディエーターの放出、カチオン性タンパク質やサイトカインの分泌、炎症細胞や構造細胞との相互作用など、いくつかの方法で気道のリモデリングに寄与しているようです (Kariyawasam)ロビンソン、2007 年; アセベスとブロイド、2008 年; ヴェンジ、2010 年)。 好酸球由来のサイトカインは、細胞外マトリックス (ECM) 生成の刺激として機能するマクロファージによる TGF-β1 生成を引き起こす Th2 応答の調節に関与しています (Fanta et al., 1999; Holgate, 2001)。 マスら。 (2002) は、健康なドナーから単離された好酸球溶解物の ASM 細胞に対する増殖効果を確認しました。 ただし、接着プロセスによる直接的な好酸球-ASM細胞の機能的相互作用の可能性があります。 細胞の相互作用は、ヘテロ二量体の膜貫通糖タンパク質のグループであるインテグリンを介して媒介されます (Hynes、2002)。 各インテグリンは、他の細胞上のカウンター受容体またはECMの一部として沈着したリガンドと相互作用するか、または潜在的に相互作用する(Humphries et al., 2006)。 好酸球と ASM 細胞の間のコミュニケーションは完全には理解されていません。 いくつかのインテグリンは、好酸球 (α4β1、α6β1、αLβ2、αMβ2、αXβ2、αDβ2、α4β7) および ASM 細胞 (α1β1、α2β1、α3β1、α4β1、α5β1、α6β1、α6β4、α7β1、α8β1、α9β1、αvβ) によって発現されます。 1、αvβ3、αvβ5 ) (Teoh 他、2012; Johansson および Mosher、2013)。 インテグリンがASMの増殖と収縮性タンパク質の発現を調節することが示されており、これはアレルギー性喘息の動物モデルにおけるアレルゲン誘発性ASMリモデリングを示している(Bart et al., 2010)。 さらに、いくつかのASM由来インテグリンは、喘息性気道平滑筋において潜在型TGF-βを活性型TGF-βに活性化するように機能することができる(Tatler et al J Immunol 2011, 187:6094-107)。 好酸球インテグリンは、喘息における内皮への接着を媒介する可能性がある(Barthel et al., 2008)。 さらなる研究では、アレルゲン誘発性の急性および慢性喘息のモデルにおいて、インテグリンが肺への好酸球の輸送と気管支のECMでの持続を媒介することが示されている(Banerjee et al., 2007, 2009)。

Wingless/integrase-1 (WNT) シグナル伝達は、広範囲の発生プロセスを制御するだけでなく、その異常な活性化が疾患を引き起こす可能性があります。 特発性肺線維症および他の間質性肺疾患の患者の肺における WNT シグナル伝達経路のいくつかのメンバーの上方制御が実証されています (Selman et al., 2006; Königshoff et al., 2008)。 より最近では、Sharma et al. (2010) は、WNT シグナル伝達経路の遺伝子多型が小児喘息における肺機能障害と関連していることを確認しました。 クマワットら。 (2013) は、ASM 細胞による TGFβ 誘導細胞外マトリックス (ECM) 発現における非標準的な WNT シグナル伝達の関連する役割を初めて報告し、WNT-5A が ASM 細胞で最も豊富な WNT リガンドであり、喘息患者で発現が増加していることを特定しました。 これは Choy らの意見と一致しています。彼らは、Th2 高喘息患者からの気道生検により WNT-5A 発現が増加したと報告しています。 ASM 細胞における WNT-5A のより高い発現は、WNT-5A が気道のリモデリングに寄与する可能性があることを示しています。 気道リモデリングにおける WNT の役割が報告されているにもかかわらず、好酸球または好酸球と ASM の相互作用による WNT 分泌の制御は現時点では不明です。

喘息の発症における好酸球の重要性は広く認められているにもかかわらず、好酸球を介した気道リモデリングのメカニズムは未解決です。 現在のところ、喘息における好酸球の相互作用と ASM 細胞への影響についてはまだ解明されていません。 したがって、これら 2 つの細胞型間の相互作用の性質とその結果を調査する必要があります。

プロジェクトの目的: 喘息における好酸球媒介の気道リモデリングを評価すること。