Eosinophil által kiváltott remodelling asztmában (ERA)

Az asztma a tüdő krónikus, gyulladásos betegsége, amelyet időszakos légúti elzáródás, légúti túlérzékenység, aktivált gyulladásos sejtek, gyulladásos mediátorok jelenléte és a légutak átalakulása jellemez. A légúti remodelling a légutakban végbemenő sejtes és szerkezeti változások, amelyek főként a tartós gyulladásra válaszul reparációs folyamatok eredménye. Általánosan elfogadott, hogy a légutak átépülése szorosan összefügg a légúti túlérzékenység progressziójával és az asztma súlyosságával. A légutak szerkezeti változásai közé tartozik a légúti simaizom (ASM) hipertrófia és hiperplázia, a kollagén lerakódása a szubepiteliális alapmembránra, a kehelysejtek hiperpláziája, a légúti nyálkahártya megvastagodása és a vascularitás növekedése (Aceves és Broide, 2008).

A légutak átépülése többnyire a légúti gyulladásból ered, ahol az eozinofilek kulcsszerepet játszanak. Halwani munkatársaival (2013) először vizsgálta az ép eozinofilek ASM-sejtekre gyakorolt ​​hatását fiziológiai összefüggésben. Azt találták, hogy az eozinofilek és az ASM sejtekkel való érintkezésének megakadályozása specifikus antitestek vagy a ciszteinil-leukotriének blokkolása az ASM proliferáció gátlásával jár asztmás betegekben. Ezenkívül Fanat és mtsai. (2009) kimutatták, hogy az ASM-eredetű citokinek közvetlenül befolyásolják az eozinofilek differenciálódását és érését a progenitor sejtekből, ami fenntarthatja a légúti eozinofil gyulladást, és ennek következtében a szöveti átépülést asztmában. Ezenkívül az eozinofil hiányos egerek védettek a légutak átépülésétől, beleértve a kollagén lerakódását és a simaizom megvastagodását (Humbles és munkatársai, Science 2004, 305:1776-9).

Úgy tűnik, hogy az eozinofilek több módon is hozzájárulnak a légutak átalakulásához, beleértve az eozinofil eredetű mediátorok, például a transzformáló növekedési faktor (TGF)-β felszabadulását, a kationos fehérjék és citokinek szekrécióját, valamint a gyulladásos és szerkezeti sejtekkel való kölcsönhatások révén (Kariyawasam). és Robinson, 2007; Aceves és Broide, 2008; Venge, 2010). Az eozinofil eredetű citokinek a Th2-válaszok modulálásában vesznek részt, amelyek beindítják a TGF-β1 makrofág-termelését, ami stimulálja az extracelluláris mátrix (ECM) termelését (Fanta et al., 1999; Holgate, 2001). Masu et al. (2002) megerősítették az egészséges donorokból izolált eozinofil lizátumok ASM sejtek proliferatív hatását. Azonban lehetséges közvetlen eozinofil-ASM sejtek funkcionális kölcsönhatása adhéziós folyamatok révén. A sejtek kölcsönhatását az integrinek, a heterodimer transzmembrán glikoproteinek egy csoportja közvetítik (Hynes, 2002). Mindegyik integrin kölcsönhatásba lép vagy potenciálisan kölcsönhatásba lép az ECM részeként letétbe helyezett más sejtek vagy ligandumok ellenreceptoraival (Humphries et al., 2006). Az eozinofil és az ASM sejtek közötti kommunikáció nem teljesen ismert. Számos integrint expresszálnak az eozinofilek (α4β1, α6β1, αLβ2, αMβ2, αXβ2, αDβ2, α4β7) és az ASM-sejtek (α1β1, α2β1, α3α4,1,β1,β1,β1, α6β4, α7β1, α8β1, α9β1, αvβ1, αvβ3, αvβ5 ) (Teoh és mtsai, 2012; Johansson és Mosher, 2013). Kimutatták, hogy az integrinek modulálják az ASM proliferációját és a kontraktilis fehérje expresszióját, ami az allergén által kiváltott ASM remodellinget mutatja az allergiás asztma állatmodelljében (Bart és mtsai, 2010). Ezen túlmenően számos ASM-ből származó integrin képes a látens TGF-béta-t aktív TGF-béta-vá aktiválni az asztmás légúti simaizomzatban (Tatler és munkatársai, J Immunol 2011, 187:6094-107). Az eozinofil integrinek potenciálisan közvetítik az endotéliumhoz való tapadást asztmában (Barthel et al., 2008). További vizsgálatok azt mutatják, hogy az allergén által kiváltott akut és krónikus asztma modelljeiben az integrinek közvetítik az eozinofilek tüdőbe történő forgalmát és a hörgők ECM-ében való megmaradást (Banerjee et al., 2007, 2009).

A szárnyatlan/integráz-1 (WNT) jelátvitel nemcsak a fejlődési folyamatok széles skáláját szabályozza, hanem abnormális aktiválódása betegségekhez is vezethet. Az idiopátiás pulmonalis fibrózisban és más intersticiális tüdőbetegségben szenvedő betegek tüdejében a WNT jelátviteli útvonal számos tagjának felszabályozását kimutatták (Selman és mtsai, 2006; Königshoff és mtsai, 2008). Újabban Sharma et al. (2010) megerősítették, hogy a WNT jelátviteli útvonalában lévő gének polimorfizmusai a gyermekkori asztmában a tüdőfunkció károsodásával járnak. Kumawat et al. (2013) először számolt be a nem kanonikus WNT jelátvitel jelentős szerepéről a TGFβ-indukált extracelluláris mátrix (ECM) ASM sejtek expressziójában, és megállapították, hogy a WNT-5A a leggyakrabban előforduló WNT ligand az ASM sejtekben, fokozott expresszióval asztmás betegekben. Ez összhangban van Choy et al. (2011), akik arról számolnak be, hogy a magas Th2 asztmás betegek légúti biopsziái megnövelték a WNT-5A expresszióját. A WNT-5A magasabb expressziója az ASM sejtekben azt mutatja, hogy a WNT-5A hozzájárulhat a légutak átalakulásához. A WNT légúti remodellingben betöltött szerepe ellenére a WNT eozinofilek vagy az eozinofil-ASM kölcsönhatások általi szabályozása jelenleg nem ismert.

Annak ellenére, hogy az eozinofilek széles körben elismert jelentősége van az asztma patogenezisében, az eozinofilek által közvetített légúti remodelling mechanizmusa nem megoldott. Jelenleg az eozinofilek kölcsönhatásának és az ASM-sejtekre gyakorolt ​​hatásának megértése az asztmában továbbra is megfoghatatlan. Ezért e két sejttípus közötti kölcsönhatás természetét és ennek következményeit vizsgálni kell.

A Projekt célja: az eozinofil által közvetített légúti remodelling vizsgálata asztmában.