Remodelación inducida por eosinófilos en el asma (ERA)

El asma es una enfermedad inflamatoria crónica del pulmón caracterizada por obstrucción intermitente de las vías respiratorias, hiperreactividad de las vías respiratorias, presencia de células inflamatorias activadas, mediadores inflamatorios y remodelación de las vías respiratorias. La remodelación de las vías respiratorias se caracteriza por los cambios celulares y estructurales en las vías respiratorias, principalmente como resultado de procesos de reparación en respuesta a la inflamación persistente. En general, se acepta que la remodelación de las vías respiratorias está estrechamente relacionada con la progresión de la hiperreactividad de las vías respiratorias y la gravedad del asma. Los cambios estructurales en las vías respiratorias incluyen hipertrofia e hiperplasia del músculo liso de las vías respiratorias (ASM), depósito de colágeno en la membrana basal subepitelial, hiperplasia de las células caliciformes, engrosamiento de la mucosa de las vías respiratorias y aumento de la vascularización (Aceves y Broide, 2008).

La remodelación de las vías respiratorias se deriva principalmente de la inflamación de las vías respiratorias, donde los eosinófilos juegan un papel clave. El efecto de los eosinófilos intactos en las células ASM dentro de un contexto fisiológico fue investigado por primera vez por Halwani con colegas (2013). Descubrieron que el contacto preventivo de los eosinófilos con las células ASM usando anticuerpos específicos o bloqueando los cisteinil leucotrienos se asoció con la inhibición de la proliferación de ASM en los asmáticos. Además, Fanat et al. (2009) demostraron que las citocinas derivadas de ASM afectan directamente la diferenciación y maduración de los eosinófilos a partir de las células progenitoras, lo que puede mantener la inflamación eosinofílica de las vías respiratorias y, en consecuencia, la remodelación del tejido en el asma. Además, los ratones deficientes en eosinófilos están protegidos frente a la remodelación de las vías respiratorias, incluida la deposición de colágeno y el engrosamiento del músculo liso (Humbles et al Science 2004, 305:1776-9).

Los eosinófilos parecen contribuir a la remodelación de las vías respiratorias de varias maneras, incluida la liberación de mediadores derivados de los eosinófilos, como el factor de crecimiento transformante (TGF)-β, la secreción de proteínas catiónicas y las citocinas, así como a través de interacciones con células inflamatorias y estructurales (Kariyawasam y Robinson, 2007; Aceves y Broide, 2008; Venge, 2010). Las citocinas derivadas de eosinófilos están en la modulación de las respuestas Th2 que desencadenan la producción de TGF-β1 por parte de los macrófagos, que sirve como estímulo para la producción de matriz extracelular (ECM) (Fanta et al., 1999; Holgate, 2001). Masu et al. (2002) confirmaron los efectos proliferativos de lisados ​​de eosinófilos aislados de donantes sanos en células ASM. Sin embargo, existe una posible interacción funcional directa de eosinófilos-células ASM por procesos de adhesión. La interacción de las células está mediada por integrinas, un grupo de glicoproteínas transmembrana heterodiméricas (Hynes, 2002). Cada integrina interactúa o potencialmente interactúa con contrarreceptores en otras células o ligandos depositados como parte de la MEC (Humphries et al., 2006). La comunicación entre los eosinófilos y las células ASM no se comprende completamente. Varias integrinas son expresadas por eosinófilos (α4β1, α6β1, αLβ2, αMβ2, αXβ2, αDβ2, α4β7) y células ASM (α1β1, α2β1, α3β1, α4β1, α5β1, α6β1, α6β4, α7β1, α8β1, α9β1, αvβ 1, αvβ3, αvβ5 ) (Teoh et al., 2012; Johansson y Mosher, 2013). Se ha demostrado que las integrinas modulan la proliferación de ASM y la expresión de proteínas contráctiles demostrando la remodelación de ASM inducida por alérgenos en un modelo animal de asma alérgica (Bart et al., 2010). Además, varias integrinas derivadas de ASM pueden funcionar para activar el TGF-beta latente en TGF-beta activo en el músculo liso de las vías respiratorias asmáticas (Tatler et al J Immunol 2011, 187:6094-107). Las integrinas de eosinófilos tienen el potencial de mediar la adhesión al endotelio en el asma (Barthel et al., 2008). Otros estudios indican que las integrinas median el tráfico de eosinófilos al pulmón y la persistencia en la MEC de los bronquios en modelos de asma aguda y crónica inducida por alérgenos (Banerjee et al., 2007, 2009).

La señalización Wingless/integrase-1 (WNT) regula no solo una amplia gama de procesos de desarrollo, sino que su activación aberrante puede provocar enfermedades. Se ha demostrado la regulación ascendente de varios miembros de la vía de señalización WNT en los pulmones de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática y otras enfermedades pulmonares intersticiales (Selman et al., 2006; Königshoff et al., 2008). Más recientemente, Sharma et al. (2010) han confirmado que los polimorfismos de los genes en la vía de señalización WNT están asociados con una función pulmonar alterada en el asma infantil. Kumawat et al. (2013) informaron por primera vez un papel relevante de la señalización WNT no canónica en la expresión de matriz extracelular (ECM) inducida por TGFβ en células ASM e identificaron que WNT-5A es el ligando WNT más abundante en células ASM con mayor expresión en asmáticos. Esto está en línea con Choy et al. (2011) quienes informan que las biopsias de las vías respiratorias de pacientes con asma Th2 alto han aumentado la expresión de WNT-5A. Una mayor expresión de WNT-5A en células ASM demuestra que WNT-5A podría contribuir a la remodelación de las vías respiratorias. A pesar del papel informado de WNT en la remodelación de las vías respiratorias, actualmente se desconoce la regulación de la secreción de WNT por eosinófilos o por interacciones eosinófilos-ASM.

A pesar de la importancia ampliamente reconocida de los eosinófilos en la patogénesis del asma, el mecanismo para la remodelación de las vías respiratorias mediada por eosinófilos no está resuelto. En la actualidad, la comprensión de la interacción de los eosinófilos y el efecto sobre las células ASM en el asma sigue siendo difícil de alcanzar. Por lo tanto, es necesario investigar la naturaleza de la interacción entre estos dos tipos de células y sus consecuencias.

El objetivo del Proyecto: evaluar la remodelación de las vías respiratorias mediada por eosinófilos en el asma.