Индуцированное эозинофилами ремоделирование при астме (ERA)

Астма представляет собой хроническое воспалительное заболевание легких, характеризующееся перемежающейся обструкцией дыхательных путей, гиперреактивностью дыхательных путей, наличием активированных воспалительных клеток, медиаторов воспаления и ремоделированием дыхательных путей. Ремоделирование дыхательных путей характеризуется клеточными и структурными изменениями в дыхательных путях, в основном возникающими в результате процессов репарации в ответ на персистирующее воспаление. Общепризнанно, что ремоделирование дыхательных путей тесно связано с прогрессированием гиперреактивности дыхательных путей и тяжестью течения астмы. Структурные изменения в дыхательных путях включают гипертрофию и гиперплазию гладких мышц дыхательных путей (ГМД), отложение коллагена в субэпителиальной базальной мембране, гиперплазию бокаловидных клеток, утолщение слизистой оболочки дыхательных путей и увеличение васкуляризации (Aceves and Broide, 2008).

Ремоделирование дыхательных путей в основном происходит из-за воспаления дыхательных путей, где ключевую роль играют эозинофилы. Влияние интактных эозинофилов на клетки ASM в физиологическом контексте впервые было исследовано Halwani с коллегами (2013). Они обнаружили, что предотвращение контакта эозинофилов с клетками АСМ с помощью специфических антител или блокирование цистеиниллейкотриенов было связано с ингибированием пролиферации АСМ у астматиков. Более того, Фанат и соавт. (2009) продемонстрировали, что цитокины, полученные из ASM, непосредственно влияют на дифференцировку и созревание эозинофилов из клеток-предшественников, что может поддерживать эозинофильное воспаление дыхательных путей и, следовательно, ремоделирование тканей при астме. Кроме того, мыши с дефицитом эозинофилов защищены от ремоделирования дыхательных путей, включая отложение коллагена и утолщение гладкой мускулатуры (Humbles et al. Science 2004, 305:1776-9).

Эозинофилы, по-видимому, способствуют ремоделированию дыхательных путей несколькими способами, в том числе посредством высвобождения эозинофильных медиаторов, таких как трансформирующий фактор роста (TGF)-β, секреция катионных белков и цитокинов, а также посредством взаимодействия с воспалительными и структурными клетками (Kariyawasam). и Робинсон, 2007 г.; Асевес и Бройд, 2008 г.; Венге, 2010 г.). Цитокины эозинофильного происхождения участвуют в модуляции ответов Th2, которые запускают продукцию макрофагами TGF-β1, который служит стимулом для продукции внеклеточного матрикса (ECM) (Fanta et al., 1999; Holgate, 2001). Масу и др. (2002) подтвердили пролиферативный эффект лизатов эозинофилов, выделенных от здоровых доноров, на клетки ASM. Однако возможно прямое функциональное взаимодействие эозинофилов с клетками ASM посредством процессов адгезии. Взаимодействие клеток опосредуется через интегрины, группу гетеродимерных трансмембранных гликопротеинов (Hynes, 2002). Каждый интегрин взаимодействует или потенциально взаимодействует с контррецепторами на других клетках или с лигандами, депонированными как часть ECM (Humphries et al., 2006). Связь между эозинофилами и клетками ASM до конца не изучена. Некоторые интегрины экспрессируются эозинофилами (α4β1, α6β1, αLβ2, αMβ2, αXβ2, αDβ2, α4β7) и клетками ASM (α1β1, α2β1, α3β1, α4β1, α5β1, α6β1, α6β4, α7β1, α8β1, α9β1, αv). β1, αvβ3, αvβ5 ) (Теох и др., 2012; Йоханссон и Мошер, 2013). Было показано, что интегрины модулируют пролиферацию ASM и экспрессию сократительных белков, демонстрируя индуцируемое аллергеном ремоделирование ASM на модели аллергической астмы у животных (Bart et al., 2010). Кроме того, некоторые интегрины, полученные из ASM, могут активировать латентный TGF-бета в активный TGF-бета в гладких мышцах дыхательных путей при астме (Tatler et al. J Immunol 2011, 187:6094-107). Интегрины эозинофилов потенциально могут опосредовать адгезию к эндотелию при астме (Bartel et al., 2008). Дальнейшие исследования показывают, что интегрины опосредуют перенос эозинофилов в легкие и их персистенцию в ВКМ бронхов на моделях острой и хронической астмы, вызванной аллергеном (Banerjee et al., 2007, 2009).

Передача сигналов Wingless/integrase-1 (WNT) регулирует не только широкий спектр процессов развития, но ее аберрантная активация может привести к заболеванию. Была продемонстрирована повышающая регуляция некоторых членов сигнального пути WNT в легких пациентов с идиопатическим легочным фиброзом и другими интерстициальными заболеваниями легких (Selman et al., 2006; Königshoff et al., 2008). Совсем недавно Шарма и соавт. (2010) подтвердили, что полиморфизмы генов в сигнальном пути WNT связаны с нарушением функции легких при астме у детей. Кумават и др. (2013) впервые сообщили о значимой роли неканонической передачи сигналов WNT в индуцированной TGFβ экспрессии внеклеточного матрикса (ECM) клетками ASM и определили, что WNT-5A является наиболее распространенным лигандом WNT в клетках ASM с повышенной экспрессией у астматиков. Это согласуется с Choy et al. (2011), которые сообщают, что биопсия дыхательных путей пациентов с астмой с высоким уровнем Th2 показала повышенную экспрессию WNT-5A. Более высокая экспрессия WNT-5A в клетках ASM демонстрирует, что WNT-5A может способствовать ремоделированию дыхательных путей. Несмотря на сообщения о роли WNT в ремоделировании дыхательных путей, регуляция секреции WNT эозинофилами или взаимодействиями эозинофил-ASM в настоящее время неизвестна.

Несмотря на общепризнанное значение эозинофилов в патогенезе астмы, механизм опосредованного эозинофилами ремоделирования дыхательных путей до конца не изучен. В настоящее время понимание взаимодействия эозинофилов и их влияния на клетки ASM при астме остается неясным. Следовательно, природа взаимодействия между этими двумя типами клеток и последствия этого должны быть исследованы.

Цель проекта: оценить опосредованное эозинофилами ремоделирование дыхательных путей при астме.