Door eosinofiel geïnduceerde remodellering bij astma (ERA)

Astma is een chronische ontstekingsziekte van de long die wordt gekenmerkt door intermitterende luchtwegobstructie, hyperreactiviteit van de luchtwegen, aanwezigheid van geactiveerde ontstekingscellen, ontstekingsmediatoren en remodellering in de luchtwegen. Luchtwegremodellering kenmerkt zich als de cellulaire en structurele veranderingen in de luchtwegen, voornamelijk als gevolg van herstelprocessen als reactie op aanhoudende ontsteking. Het is algemeen aanvaard dat remodellering van de luchtwegen nauw verband houdt met de progressie van hyperreactiviteit van de luchtwegen en de ernst van astma. De structurele veranderingen in de luchtwegen omvatten hypertrofie en hyperplasie van de gladde spieren van de luchtwegen (ASM), afzetting van collageen op het subepitheliale basaalmembraan, hyperplasie van slijmbekercellen, verdikking van het slijmvlies van de luchtwegen en een toename van de vasculariteit (Aceves en Broide, 2008).

Luchtwegremodellering is meestal het gevolg van luchtwegontsteking, waarbij eosinofielen een sleutelrol spelen. Het effect van intacte eosinofielen op ASM-cellen binnen een fysiologische context werd voor het eerst onderzocht door Halwani met collega's (2013). Ze ontdekten dat het voorkomen van contact van eosinofielen met ASM-cellen met behulp van specifieke antilichamen of het blokkeren van cysteïnylleukotriënen geassocieerd was met remming van ASM-proliferatie bij astmapatiënten. Bovendien, Fanat et al. (2009) toonden aan dat van ASM afgeleide cytokines rechtstreeks van invloed zijn op de differentiatie en rijping van eosinofielen van voorlopercellen, die eosinofiele ontsteking van de luchtwegen en bijgevolg de weefselremodellering bij astma in stand kunnen houden. Bovendien worden muizen met eosinofielendeficiëntie beschermd tegen hermodellering van de luchtwegen, waaronder afzetting van collageen en verdikking van gladde spieren (Humbles et al. Science 2004, 305:1776-9).

Eosinofielen lijken op verschillende manieren bij te dragen aan de remodellering van de luchtwegen, onder meer door het vrijkomen van van eosinofielen afgeleide mediatoren zoals transformerende groeifactor (TGF)-β, secretie van kationische eiwitten en cytokines, evenals door interacties met inflammatoire en structurele cellen (Kariyawasam en Robinson, 2007; Aceves en Broide, 2008; Venge, 2010). Van eosinofielen afgeleide cytokines zitten in de modulatie van Th2-responsen die macrofaagproductie van TGF-β1 triggeren, wat dient als een stimulans voor extracellulaire matrix (ECM) productie (Fanta et al., 1999; Holgate, 2001). Masu et al. (2002) bevestigde de proliferatieve effecten van eosinofielenlysaten geïsoleerd uit gezonde donoren op ASM-cellen. Er is echter een mogelijke directe functionele interactie tussen eosinofiel en ASM-cellen door adhesieprocessen. Interactie van cellen wordt gemedieerd door integrinen, een groep heterodimere transmembraanglycoproteïnen (Hynes, 2002). Elk integrine interageert of interageert mogelijk met tegenreceptoren op andere cellen of liganden die zijn gedeponeerd als onderdeel van de ECM (Humphries et al., 2006). De communicatie tussen eosinofiele en ASM-cellen wordt niet volledig begrepen. Verschillende integrines worden tot expressie gebracht door eosinofielen (α4β1, α6β1, αLβ2, αMβ2, αXβ2, αDβ2, α4β7) en ASM-cellen (α1β1, α2β1, α3β1, α4β1, α5β1, α6β1, α6β4, α7β1, α8β1, α9β1, αvβ1, αvβ3, αvβ5 ) (Teoh et al., 2012; Johansson en Mosher, 2013). Er is aangetoond dat integrinen ASM-proliferatie en contractiele eiwitexpressie moduleren, hetgeen door allergeen geïnduceerde ASM-remodellering aantoont in een diermodel van allergisch astma (Bart et al., 2010). Bovendien kunnen verschillende van ASM afgeleide integrinen functioneren om latente TGF-bèta te activeren tot actieve TGF-bèta in gladde spieren van astmatische luchtwegen (Tatler et al. J Immunol 2011, 187:6094-107). Eosinofiele integrines hebben het potentieel om adhesie aan endotheel bij astma te bemiddelen (Barthel et al., 2008). Verdere studies geven aan dat integrinen het transport van eosinofielen naar de long en persistentie in de ECM van de bronchiën mediëren in modellen van allergeen-geïnduceerd acuut en chronisch astma (Banerjee et al., 2007, 2009).

Wingless/integrase-1 (WNT)-signalering reguleert niet alleen een breed scala aan ontwikkelingsprocessen, maar de afwijkende activering ervan kan ook tot ziekte leiden. Opwaartse regulatie van verschillende leden van de WNT-signaalroute in de longen van patiënten met idiopathische longfibrose en andere interstitiële longziekten is aangetoond (Selman et al., 2006; Königshoff et al., 2008). Meer recent hebben Sharma et al. (2010) hebben bevestigd dat genenpolymorfismen in de WNT-signaalroute geassocieerd zijn met een verminderde longfunctie bij astma bij kinderen. Kumawat et al. (2013) rapporteerden voor het eerst een relevante rol van niet-canonieke WNT-signalering in TGFβ-geïnduceerde extracellulaire matrix (ECM)-expressie door ASM-cellen en identificeerden dat WNT-5A het meest voorkomende WNT-ligand is in ASM-cellen met verhoogde expressie bij astmapatiënten. Dit is in lijn met Choy et al. (2011) die melden dat luchtwegbiopten van Th2-patiënten met hoog astma een verhoogde WNT-5A-expressie hebben. Hogere expressie van WNT-5A in ASM-cellen toont aan dat WNT-5A zou kunnen bijdragen aan het hermodelleren van de luchtwegen. Ondanks de gerapporteerde rol van WNT bij het hermodelleren van de luchtwegen, is de regulatie van WNT-secretie door eosinofielen of door eosinofiel-ASM-interacties momenteel onbekend.

Ondanks de algemeen erkende betekenis van eosinofielen bij de pathogenese van astma, is het mechanisme voor door eosinofielen gemedieerde remodellering van de luchtwegen onopgelost. Op dit moment blijft het begrip van de interactie van eosinofielen en het effect op ASM-cellen bij astma ongrijpbaar. Daarom moet de aard van het samenspel tussen deze twee celtypen en de consequentie ervan worden onderzocht.

Het doel van het project: de door eosinofielen gemedieerde remodellering van de luchtwegen bij astma beoordelen.