Eosinofiilien aiheuttama uusiutuminen astmassa (ERA)

Astma on krooninen, tulehduksellinen keuhkosairaus, jolle on tunnusomaista ajoittainen hengitysteiden tukkeutuminen, hengitysteiden yliherkkyys, aktivoituneiden tulehdussolujen, tulehdusvälittäjien ja hengitysteiden uudelleenmuodostumisen esiintyminen. Hengitysteiden uusiutuminen on tunnusomaista hengitysteiden solu- ja rakenteellisiksi muutoksiksi, jotka johtuvat pääasiassa korjausprosesseista vasteena jatkuvalle tulehdukselle. On yleisesti hyväksyttyä, että hengitysteiden uusiutuminen liittyy läheisesti hengitysteiden hyperresponsiivisuuden etenemiseen ja astman vaikeusasteeseen. Hengitysteiden rakenteellisia muutoksia ovat hengitysteiden sileän lihaksen (ASM) liikakasvu ja hyperplasia, kollageenin kerrostuminen subepiteelin tyvikalvoon, pikarisolujen hyperplasia, hengitysteiden limakalvojen paksuuntuminen ja verisuonisuuden lisääntyminen (Aceves ja Broide, 2008).

Hengitysteiden uusiutuminen johtuu enimmäkseen hengitysteiden tulehduksesta, jossa eosinofiileillä on keskeinen rooli. Halwani tutki kollegoiden kanssa (2013) ensimmäistä kertaa ehjien eosinofiilien vaikutusta ASM-soluihin fysiologisessa kontekstissa. He havaitsivat, että eosinofiilien ehkäisevä kosketus ASM-solujen kanssa käyttämällä spesifisiä vasta-aineita tai estämällä kysteinyylileukotrieenit liittyi ASM-proliferaation estämiseen astmaatikoilla. Lisäksi Fanat et ai. (2009) osoittivat, että ASM-peräiset sytokiinit vaikuttavat suoraan eosinofiilien erilaistumiseen ja kypsymiseen progenitorisoluista, mikä voi ylläpitää hengitysteiden eosinofiilistä tulehdusta ja siten kudosten uusiutumista astmassa. Lisäksi hiiret, joista puuttuu eosinofiilit, ovat suojattuja hengitysteiden uudelleenmuodostumiselta, mukaan lukien kollageenin kertymiseltä ja sileän lihaksen paksuuntumiselta (Humbles et ai. Science 2004, 305:1776-9).

Eosinofiilit näyttävät myötävaikuttavan hengitysteiden uusiutumiseen useilla tavoilla, mukaan lukien vapauttamalla eosinofiilistä peräisin olevia välittäjäaineita, kuten transformoivaa kasvutekijää (TGF)-β, erittämällä kationisia proteiineja ja sytokiinejä sekä vuorovaikutuksena tulehdus- ja rakennesolujen kanssa (Kariyawasam). ja Robinson, 2007; Aceves ja Broide, 2008; Venge, 2010). Eosinofiilistä peräisin olevat sytokiinit moduloivat Th2-vasteita, jotka laukaisevat TGF-p1:n makrofagituotannon, mikä toimii ärsykkeenä ekstrasellulaarisen matriisin (ECM) tuotannossa (Fanta et ai., 1999; Holgate, 2001). Masu et ai. (2002) vahvistivat terveiltä luovuttajilta eristettyjen eosinofiililysaattien proliferatiiviset vaikutukset ASM-soluihin. On kuitenkin olemassa mahdollinen suora eosinofiili-ASM-solujen toiminnallinen vuorovaikutus adheesioprosessien kautta. Solujen vuorovaikutusta välittävät integriinit, heterodimeeristen transmembraanisten glykoproteiinien ryhmä (Hynes, 2002). Jokainen integriini on vuorovaikutuksessa tai mahdollisesti vuorovaikutuksessa muiden solujen tai ligandien vastareseptoreiden kanssa, jotka on talletettu osana ECM:ää (Humphries et al., 2006). Eosinofiilien ja ASM-solujen välistä kommunikaatiota ei täysin ymmärretä. Eosinofiilit (α4β1, α6β1, αLβ2, αMβ2, αXβ2, αDβ2, α4β7) ja ASM-solut (α1β1, α2β1, α3β5,1,β1,β1, α3β1, α3β1, α6β4, α7β1, α8β1, α9β1, αvβ1, αvβ3, αvβ5 ) (Teoh et al., 2012; Johansson ja Mosher, 2013). On osoitettu, että integriinit moduloivat ASM:n proliferaatiota ja supistuvien proteiinien ilmentymistä, mikä osoittaa allergeenin aiheuttaman ASM:n uudelleenmuodostumisen allergisen astman eläinmallissa (Bart et al., 2010). Lisäksi useat ASM-peräiset integriinit voivat toimia latentin TGF-beetan aktivoimiseksi aktiiviseksi TGF-beetaksi astmaattisessa hengitysteiden sileässä lihaksessa (Tatler et ai. J Immunol 2011, 187:6094-107). Eosinofiiliintegriinit voivat välittää kiinnittymistä endoteeliin astmassa (Barthel et al., 2008). Lisätutkimukset osoittavat, että integriinit välittävät eosinofiilien kulkeutumista keuhkoihin ja pysyvyyttä keuhkoputkien ECM:ssä allergeenien aiheuttaman akuutin ja kroonisen astman malleissa (Banerjee et al., 2007, 2009).

Wingless/integrase-1 (WNT) -signalointi ei säätele vain monia kehitysprosesseja, vaan sen poikkeava aktivaatio voi johtaa sairauksiin. Useiden WNT-signalointireitin jäsenten lisääntynyt säätely on osoitettu potilaiden keuhkoissa, joilla on idiopaattinen keuhkofibroosi ja muut interstitiaaliset keuhkosairaudet (Selman et al., 2006; Königshoff et al., 2008). Viime aikoina Sharma et ai. (2010) ovat vahvistaneet, että geenien polymorfismit WNT-signalointireitillä liittyvät heikentyneeseen keuhkojen toimintaan lapsuuden astmassa. Kumawat et ai. (2013) raportoivat ensimmäistä kertaa ei-kanonisen WNT-signaloinnin merkityksellisestä roolista ASM-solujen TGFβ-indusoidussa ekstrasellulaarisessa matriisissa (ECM) ja tunnistivat, että WNT-5A on runsain WNT-ligandi ASM-soluissa, ja sen ilmentyminen on lisääntynyt astmaatikoilla. Tämä on linjassa Choyn et al. (2011), jotka raportoivat, että korkean Th2 astman potilaiden hengitystiebiopsiat ovat lisänneet WNT-5A:n ilmentymistä. WNT-5A:n korkeampi ilmentyminen ASM-soluissa osoittaa, että WNT-5A voisi edistää hengitysteiden uudelleenmuodostumista. Huolimatta WNT:n raportoidusta roolista hengitysteiden uudelleenmuodostumisessa, eosinofiilien tai eosinofiili-ASM-vuorovaikutusten WNT-erityksen säätelyä ei tällä hetkellä tunneta.

Huolimatta eosinofiilien laajalti tunnustetusta merkityksestä astman patogeneesissä, eosinofiilien välittämän hengitysteiden uudelleenmuodostumisen mekanismi on ratkaisematon. Tällä hetkellä ymmärrys eosinofiilien vuorovaikutuksesta ja vaikutuksesta ASM-soluihin astmassa on vaikeaa. Siksi näiden kahden solutyypin välisen vuorovaikutuksen luonne ja sen seuraukset on tutkittava.

Projektin tavoitteena: arvioida eosinofiilivälitteistä hengitysteiden uusiutumista astmassa.