哮喘中嗜酸性粒细胞诱导的重塑 (ERA)

哮喘是一种慢性肺部炎症性疾病，其特征是间歇性气道阻塞、气道高反应性、存在活化的炎症细胞、炎症介质和气道重塑。 气道重塑的特征是气道中的细胞和结构变化，主要是由响应持续炎症的修复过程引起的。 人们普遍认为，气道重塑与气道高反应性的进展和哮喘的严重程度密切相关。 气道的结构变化包括气道平滑肌 (ASM) 肥大和增生、胶原沉积到上皮下基底膜、杯状细胞增生、气道粘膜增厚和血管增加 (Aceves and Broide, 2008)。

气道重塑主要源于气道炎症，其中嗜酸性粒细胞起着关键作用。 Halwani 及其同事 (2013) 首次研究了生理背景下完整嗜酸性粒细胞对 ASM 细胞的影响。 他们发现使用特异性抗体或阻断半胱氨酰白三烯来预防嗜酸性粒细胞与 ASM 细胞的接触与抑制 ASM 在哮喘患者中的增殖有关。 此外，Fanat 等人。 (2009) 证明 ASM 衍生的细胞因子直接影响嗜酸性粒细胞从祖细胞分化和成熟，这可以维持气道嗜酸性粒细胞炎症，从而维持哮喘的组织重塑。 此外，嗜酸性粒细胞缺陷小鼠免受气道重塑的影响，包括胶原沉积和平滑肌增厚（Humbles et al Science 2004, 305:1776-9）。

嗜酸性粒细胞似乎以多种方式促进气道重塑，包括通过释放嗜酸性粒细胞衍生的介质，如转化生长因子 (TGF)-β、分泌阳离子蛋白和细胞因子，以及通过与炎症和结构细胞的相互作用 (Kariyawasam和 Robinson，2007 年；Aceves 和 Broide，2008 年；Venge，2010 年）。 嗜酸性粒细胞衍生的细胞因子参与 Th2 反应的调节，触发巨噬细胞产生 TGF-β1，后者可刺激细胞外基质 (ECM) 的产生（Fanta 等人，1999 年；Holgate，2001 年）。 马苏等。 (2002) 证实了从健康供体中分离出的嗜酸性粒细胞裂解物对 ASM 细胞的增殖作用。 然而，可能存在通过粘附过程的直接嗜酸性粒细胞-ASM 细胞功能性相互作用。 细胞的相互作用是通过整合素介导的，整合素是一组异二聚体跨膜糖蛋白 (Hynes, 2002)。 每个整合素与其他细胞上的反受体或作为 ECM 的一部分沉积的配体相互作用或可能相互作用（Humphries 等人，2006）。 嗜酸性粒细胞和 ASM 细胞之间的交流尚不完全清楚。 几种整合素由嗜酸性粒细胞（α4β1、α6β1、αLβ2、αMβ2、αXβ2、αDβ2、α4β7）和 ASM 细胞（α1β1、α2β1、α3β1、α4β1、α5β1、α6β1、α6β4、α7β1、α8β1、α9β1、α）表达vβ1, αvβ3, αvβ5 )（Teoh 等人，2012 年；Johansson 和 Mosher，2013 年）。 已经表明，整合素可调节 ASM 增殖和收缩蛋白表达，证明过敏性哮喘动物模型中过敏原诱导的 ASM 重塑（Bart 等人，2010 年）。 此外，几种 ASM 衍生的整联蛋白可以在哮喘气道平滑肌中发挥作用，将潜伏的 TGF-β 激活为活性 TGF-β（Tatler 等人，J Immunol 2011，187：6094-107）。 嗜酸性粒细胞整合素有可能在哮喘中介导与内皮细胞的粘附（Barthel 等人，2008 年）。 进一步的研究表明，在过敏原诱发的急性和慢性哮喘模型中，整合素介导嗜酸性粒细胞向肺部的运输和支气管 ECM 的持续存在（Banerjee 等人，2007 年、2009 年）。

Wingless/integrase-1 (WNT) 信号不仅调节广泛的发育过程，而且其异常激活会导致疾病。 已证实特发性肺纤维化和其他间质性肺病患者肺部 WNT 信号通路的几个成员上调（Selman 等人，2006 年；Königshoff 等人，2008 年）。 最近，Sharma 等人。 (2010) 已经证实 WNT 信号通路中的基因多态性与儿童哮喘患者的肺功能受损有关。 库马瓦特等人。 (2013) 首次报道了非经典 WNT 信号在 ASM 细胞 TGFβ 诱导的细胞外基质 (ECM) 表达中的相关作用，并确定 WNT-5A 是 ASM 细胞中最丰富的 WNT 配体，在哮喘患者中表达增加。 这与 Choy 等人一致。 (2011) 谁报告 Th2 高哮喘患者的气道活检增加了 WNT-5A 表达。 ASM 细胞中 WNT-5A 的更高表达表明 WNT-5A 可能有助于气道重塑。 尽管报道了 WNT 在气道重塑中的作用，但嗜酸性粒细胞或嗜酸性粒细胞-ASM 相互作用对 WNT 分泌的调节目前尚不清楚。

尽管嗜酸性粒细胞在哮喘发病机制中的重要性得到广泛认可，但嗜酸性粒细胞介导的气道重塑的机制仍未解决。 目前，对哮喘中嗜酸性粒细胞相互作用和对 ASM 细胞的影响的了解仍然难以捉摸。 因此，需要研究这两种细胞类型之间相互作用的性质及其后果。

该项目的目的：评估嗜酸性粒细胞介导的哮喘气道重塑。