Remodelação induzida por eosinófilos na asma (ERA)

A asma é uma doença inflamatória crônica do pulmão caracterizada por obstrução intermitente das vias aéreas, hiperresponsividade das vias aéreas, presença de células inflamatórias ativadas, mediadores inflamatórios e remodelação nas vias aéreas. A remodelação das vias aéreas caracteriza-se como as alterações celulares e estruturais nas vias aéreas, decorrentes principalmente dos processos de reparo em resposta à inflamação persistente. É geralmente aceito que a remodelação das vias aéreas está intimamente relacionada à progressão da hiperresponsividade das vias aéreas e à gravidade da asma. As alterações estruturais nas vias aéreas incluem hipertrofia e hiperplasia do músculo liso das vias aéreas (ASM), deposição de colágeno na membrana basal subepitelial, hiperplasia das células caliciformes, espessamento da mucosa das vias aéreas e aumento da vascularização (Aceves e Broide, 2008).

A remodelação das vias aéreas deriva principalmente da inflamação das vias aéreas, onde os eosinófilos desempenham um papel fundamental. O efeito de eosinófilos intactos em células ASM dentro de um contexto fisiológico pela primeira vez foi investigado por Halwani com colegas (2013). Eles descobriram que a prevenção do contato de eosinófilos com células ASM usando anticorpos específicos ou bloqueando leucotrienos cisteinil foi associada à inibição da proliferação de ASM em asmáticos. Além disso, Fanat et al. (2009) demonstraram que citocinas derivadas de ASM afetam diretamente a diferenciação e maturação de eosinófilos a partir de células progenitoras, que podem manter a inflamação eosinofílica das vias aéreas e, consequentemente, a remodelação tecidual na asma. Além disso, camundongos com deficiência de eosinófilos são protegidos da remodelação das vias aéreas, incluindo deposição de colágeno e espessamento do músculo liso (Humbles et al Science 2004, 305:1776-9).

Os eosinófilos parecem contribuir para a remodelação das vias aéreas de várias maneiras, inclusive por meio da liberação de mediadores derivados de eosinófilos, como fator de crescimento transformador (TGF)-β, secreção de proteínas catiônicas e citocinas, bem como por meio de interações com células inflamatórias e estruturais (Kariyawasam e Robinson, 2007; Aceves e Broide, 2008; Venge, 2010). As citocinas derivadas de eosinófilos estão na modulação das respostas Th2 que desencadeiam a produção de macrófagos de TGF-β1, que serve como um estímulo para a produção de matriz extracelular (MEC) (Fanta et al., 1999; Holgate, 2001). Masu et al. (2002) confirmaram os efeitos proliferativos de lisados ​​de eosinófilos isolados de doadores saudáveis ​​em células ASM. Entretanto, existe uma possível interação funcional direta entre eosinófilos e células ASM por processos de adesão. A interação das células é mediada por integrinas, um grupo de glicoproteínas transmembranares heterodiméricas (Hynes, 2002). Cada integrina interage ou potencialmente interage com contrarreceptores em outras células ou ligantes depositados como parte da ECM (Humphries et al., 2006). A comunicação entre eosinófilos e células ASM não é totalmente compreendida. Várias integrinas são expressas por eosinófilos (α4β1, α6β1, αLβ2, αMβ2, αXβ2, αDβ2, α4β7) e células ASM (α1β1, α2β1, α3β1, α4β1, α5β1, α6β1, α6β4, α7β1, α8β1, α9β1, αv β1, αvβ3, αvβ5 ) (Teoh e outros, 2012; Johansson e Mosher, 2013). Foi demonstrado que as integrinas modulam a proliferação de ASM e a expressão de proteínas contráteis, demonstrando a remodelação de ASM induzida por alérgenos em um modelo animal de asma alérgica (Bart et al., 2010). Além disso, várias integrinas derivadas de ASM podem funcionar para ativar o TGF-beta latente em TGF-beta ativo no músculo liso das vias aéreas asmáticas (Tatler et al J Immunol 2011, 187:6094-107). As integrinas eosinófilas têm o potencial de mediar a adesão ao endotélio na asma (Barthel et al., 2008). Estudos posteriores indicam que as integrinas medeiam o tráfego de eosinófilos para o pulmão e a persistência na ECM dos brônquios em modelos de asma aguda e crônica induzida por alérgenos (Banerjee et al., 2007, 2009).

A sinalização Wingless/integrase-1 (WNT) regula não apenas uma ampla gama de processos de desenvolvimento, mas sua ativação aberrante pode levar a doenças. A regulação positiva de vários membros da via de sinalização WNT nos pulmões de pacientes com fibrose pulmonar idiopática e outras doenças pulmonares intersticiais foi demonstrada (Selman et al., 2006; Königshoff et al., 2008). Mais recentemente, Sharma et al. (2010) confirmaram que os polimorfismos de genes na via de sinalização WNT estão associados ao comprometimento da função pulmonar na asma infantil. Kumawat et ai. (2013) relataram pela primeira vez um papel relevante da sinalização WNT não canônica na expressão da matriz extracelular (ECM) induzida por TGFβ por células ASM e identificou que WNT-5A é o ligante WNT mais abundante em células ASM com expressão aumentada em asmáticos. Isso está de acordo com Choy et al. (2011) que relatam que as biópsias das vias aéreas de pacientes com asma Th2 alta aumentaram a expressão de WNT-5A. A expressão mais elevada de WNT-5A em células ASM demonstra que WNT-5A pode contribuir para a remodelação das vias aéreas. Apesar do papel relatado de WNT na remodelação das vias aéreas, a regulação da secreção de WNT por eosinófilos ou por interações eosinófilos-ASM é atualmente desconhecida.

Apesar da importância amplamente reconhecida dos eosinófilos na patogênese da asma, o mecanismo para a remodelação das vias aéreas mediada pelos eosinófilos não foi resolvido. No momento, a compreensão da interação e efeito dos eosinófilos nas células ASM na asma permanece indefinida. Portanto, a natureza da interação entre esses dois tipos de células e suas consequências precisam ser investigadas.

Objetivo do Projeto: avaliar a remodelação das vias aéreas mediada por eosinófilos na asma.