Remodelage induit par les éosinophiles dans l'asthme (ERA)

L'asthme est une maladie pulmonaire inflammatoire chronique caractérisée par une obstruction intermittente des voies respiratoires, une hyperréactivité des voies respiratoires, la présence de cellules inflammatoires activées, des médiateurs inflammatoires et un remodelage des voies respiratoires. Le remodelage des voies respiratoires se caractérise par des changements cellulaires et structurels dans les voies respiratoires, résultant principalement de processus de réparation en réponse à une inflammation persistante. Il est généralement admis que le remodelage des voies respiratoires est étroitement lié à la progression de l'hyperréactivité bronchique et à la sévérité de l'asthme. Les changements structurels dans les voies respiratoires comprennent l'hypertrophie et l'hyperplasie des muscles lisses des voies respiratoires (ASM), le dépôt de collagène sur la membrane basale sous-épithéliale, l'hyperplasie des cellules caliciformes, l'épaississement de la muqueuse des voies respiratoires et une augmentation de la vascularisation (Aceves et Broide, 2008).

Le remodelage des voies respiratoires est principalement dérivé de l'inflammation des voies respiratoires, où les éosinophiles jouent un rôle clé. L'effet des éosinophiles intacts sur les cellules ASM dans un contexte physiologique a été étudié pour la première fois par Halwani avec ses collègues (2013). Ils ont découvert que la prévention du contact des éosinophiles avec les cellules ASM en utilisant des anticorps spécifiques ou en bloquant les leucotriènes cystéinyl était associée à l'inhibition de la prolifération des ASM chez les asthmatiques. De plus, Fanat et al. (2009) ont démontré que les cytokines dérivées de l'ASM affectent directement la différenciation et la maturation des éosinophiles à partir des cellules progénitrices, ce qui peut maintenir l'inflammation éosinophile des voies respiratoires et, par conséquent, le remodelage tissulaire dans l'asthme. De plus, les souris déficientes en éosinophiles sont protégées du remodelage des voies respiratoires, y compris le dépôt de collagène et l'épaississement des muscles lisses (Humbles et al Science 2004, 305 : 1776-9).

Les éosinophiles semblent contribuer au remodelage des voies respiratoires de plusieurs manières, notamment par la libération de médiateurs dérivés des éosinophiles tels que le facteur de croissance transformant (TGF)-β, la sécrétion de protéines cationiques et de cytokines, ainsi que par des interactions avec les cellules inflammatoires et structurelles (Kariyawasam et Robinson, 2007 ; Aceves et Broide, 2008 ; Venge, 2010). Les cytokines dérivées des éosinophiles participent à la modulation des réponses Th2 qui déclenchent la production de TGF-β1 par les macrophages, qui sert de stimulus à la production de matrice extracellulaire (ECM) (Fanta et al., 1999 ; Holgate, 2001). Masu et al. (2002) ont confirmé les effets prolifératifs des lysats d'éosinophiles isolés de donneurs sains sur les cellules ASM. Cependant, il existe une possible interaction fonctionnelle directe des cellules éosinophiles-ASM par des processus d'adhésion. L'interaction des cellules est médiée par les intégrines, un groupe de glycoprotéines transmembranaires hétérodimères (Hynes, 2002). Chaque intégrine interagit ou interagit potentiellement avec des contre-récepteurs sur d'autres cellules ou ligands déposés dans le cadre de l'ECM (Humphries et al., 2006). La communication entre les éosinophiles et les cellules ASM n'est pas entièrement comprise. Plusieurs intégrines sont exprimées par les éosinophiles (α4β1, α6β1, αLβ2, αMβ2, αXβ2, αDβ2, α4β7) et les cellules ASM (α1β1, α2β1, α3β1, α4β1, α5β1, α6β1, α6β4, α7β1, α8β1, α9β1, αvβ1, αvβ3, αvβ5 ) (Teoh et al., 2012 ; Johansson et Mosher, 2013). Il a été démontré que les intégrines modulent la prolifération de l'ASM et l'expression des protéines contractiles démontrant le remodelage de l'ASM induit par les allergènes dans un modèle animal d'asthme allergique (Bart et al., 2010). En outre, plusieurs intégrines dérivées de l'ASM peuvent fonctionner pour activer le TGF-bêta latent en TGF-bêta actif dans le muscle lisse des voies respiratoires asthmatiques (Tatler et al J Immunol 2011, 187 : 6094-107). Les intégrines éosinophiles ont le potentiel de médier l'adhésion à l'endothélium dans l'asthme (Barthel et al., 2008). D'autres études indiquent que les intégrines interviennent dans le trafic d'éosinophiles vers les poumons et la persistance dans l'ECM des bronches dans des modèles d'asthme aigu et chronique induit par des allergènes (Banerjee et al., 2007, 2009).

La signalisation sans ailes/intégrase-1 (WNT) régule non seulement un large éventail de processus de développement, mais son activation aberrante peut entraîner des maladies. La régulation à la hausse de plusieurs membres de la voie de signalisation WNT dans les poumons de patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique et d'autres maladies pulmonaires interstitielles a été démontrée (Selman et al., 2006 ; Königshoff et al., 2008). Plus récemment, Sharma et al. (2010) ont confirmé que les polymorphismes des gènes dans la voie de signalisation WNT sont associés à une altération de la fonction pulmonaire dans l'asthme infantile. Kumawat et al. (2013) ont pour la première fois signalé un rôle pertinent de la signalisation WNT non canonique dans l'expression de la matrice extracellulaire (ECM) induite par le TGFβ par les cellules ASM et ont identifié le WNT-5A comme le ligand WNT le plus abondant dans les cellules ASM avec une expression accrue chez les asthmatiques. Ceci est en accord avec Choy et al. (2011) qui rapportent que les biopsies des voies respiratoires de patients asthmatiques Th2 élevés ont augmenté l'expression de WNT-5A. Une expression plus élevée de WNT-5A dans les cellules ASM démontre que WNT-5A pourrait contribuer au remodelage des voies respiratoires. Malgré le rôle rapporté du WNT dans le remodelage des voies respiratoires, la régulation de la sécrétion de WNT par les éosinophiles ou par les interactions éosinophiles-ASM est actuellement inconnue.

Malgré l'importance largement reconnue des éosinophiles dans la pathogenèse de l'asthme, le mécanisme du remodelage des voies respiratoires médié par les éosinophiles n'est pas résolu. À l'heure actuelle, la compréhension de l'interaction des éosinophiles et de leur effet sur les cellules ASM dans l'asthme reste insaisissable. Par conséquent, la nature de l'interaction entre ces deux types de cellules et ses conséquences doivent être étudiées.

Le but du projet : évaluer le remodelage des voies respiratoires médié par les éosinophiles dans l'asthme.