Eosinofil-induceret ombygning ved astma (ERA)

Astma er en kronisk, inflammatorisk lungesygdom karakteriseret ved intermitterende luftvejsobstruktion, luftvejshyperresponsivitet, tilstedeværelse af aktiverede inflammatoriske celler, inflammatoriske mediatorer og omdannelse i luftvejene. Luftvejsremodellering karakteriseres som de cellulære og strukturelle ændringer i luftvejene, hovedsageligt som følge af reparationsprocesser som reaktion på vedvarende inflammation. Det er almindeligt accepteret, at ombygning af luftvejene er tæt forbundet med udviklingen af ​​hyperreaktivitet i luftvejene og sværhedsgraden af ​​astma. De strukturelle ændringer i luftvejene omfatter hypertrofi og hyperplasi af glat muskulatur i luftvejene (ASM), kollagenaflejring til den sub-epiteliale basalmembran, hyperplasi af bægerceller, fortykkelse af luftvejsslimhinden og en stigning i vaskularitet (Aceves og Broide, 2008).

Luftvejsremodellering er for det meste afledt af luftvejsbetændelse, hvor eosinofiler spiller en nøglerolle. Virkningen af ​​intakte eosinofiler på ASM-celler inden for en fysiologisk kontekst blev første gang undersøgt af Halwani med kolleger (2013). De fandt, at forebyggende kontakt mellem eosinofiler og ASM-celler ved hjælp af specifikke antistoffer eller blokering af cysteinylleukotriener var forbundet med hæmning af ASM-proliferation hos astmatikere. Desuden har Fanat et al. (2009) viste, at ASM-afledte cytokiner direkte påvirker eosinofile differentiering og modning fra stamceller, som kan opretholde luftvejs eosinofil inflammation og følgelig vævsremodellering i astma. Desuden er mus med mangel på eosinofile beskyttet mod ombygning af luftvejene, herunder kollagenaflejring og fortykkelse af glatte muskler (Humbles et al. Science 2004, 305:1776-9).

Eosinofiler synes at bidrage til luftvejsremodellering på flere måder, herunder gennem frigivelse af eosinofil-afledte mediatorer såsom transformerende vækstfaktor (TGF)-β, sekretion af kationiske proteiner og cytokiner, såvel som gennem interaktioner med inflammatoriske og strukturelle celler (Kariyawasam) og Robinson, 2007; Aceves og Broide, 2008; Venge, 2010). Eosinofil-afledte cytokiner er i moduleringen af ​​Th2-reaktioner, der udløser makrofagproduktion af TGF-β1, som tjener som en stimulus for ekstracellulær matrix (ECM) produktion (Fanta et al., 1999; Holgate, 2001). Masu et al. (2002) bekræftede de proliferative virkninger af eosinofile lysater isoleret fra raske donorer på ASM-celler. Imidlertid er der en mulig direkte eosinofil-ASM-cellers funktionelle interaktion ved adhæsionsprocesser. Interaktion mellem celler medieres gennem integriner, en gruppe af heterodimere transmembrane glycoproteiner (Hynes, 2002). Hvert integrin interagerer eller interagerer potentielt med modreceptorer på andre celler eller ligander deponeret som en del af ECM (Humphries et al., 2006). Kommunikationen mellem eosinofile og ASM-celler er ikke fuldt ud forstået. Adskillige integriner udtrykkes af eosinofiler (α4β1, α6β1, αLβ2, αMβ2, αXβ2, αDβ2, α4β7) og ASM-celler (α1β1, α2β1, α3β1, α4β1, β1, β1, β1, β1, β1, β1, α6 β1, α8β1, α9β1, αvβ1, αvβ3, αvβ5 ) (Teoh et al., 2012; Johansson og Mosher, 2013). Det er blevet vist, at integriner modulerer ASM-proliferation og kontraktil proteinekspression, hvilket viser allergen-induceret ASM-remodellering i en dyremodel for allergisk astma (Bart et al., 2010). Ydermere kan adskillige ASM-afledte integriner fungere til at aktivere latent TGF-beta til aktiv TGF-beta i glat muskulatur i astmatiske luftveje (Tatler et al. J Immunol 2011, 187:6094-107). Eosinofile integriner har potentialet til at mediere adhæsion til endotel ved astma (Barthel et al., 2008). Yderligere undersøgelser indikerer, at integriner medierer handel med eosinofiler til lungen og persistens i bronkiernes ECM i modeller af allergen-induceret akut og kronisk astma (Banerjee et al., 2007, 2009).

Wingless/integrase-1 (WNT) signalering regulerer ikke kun en bred vifte af udviklingsprocesser, men dens afvigende aktivering kan føre til sygdom. Opregulering af flere medlemmer af WNT-signalvejen i lungerne hos patienter med idiopatisk lungefibrose og andre interstitielle lungesygdomme er blevet påvist (Selman et al., 2006; Königshoff et al., 2008). For nylig har Sharma et al. (2010) har bekræftet, at geners polymorfismer i WNT-signalvejen er forbundet med nedsat lungefunktion ved astma hos børn. Kumawat et al. (2013) rapporterede for første gang en relevant rolle af ikke-kanonisk WNT-signalering i TGFβ-induceret ekstracellulær matrix (ECM) ekspression af ASM-celler, og identificeret WNT-5A er den mest udbredte WNT-ligand i ASM-celler med øget ekspression hos astmatikere. Dette er i overensstemmelse med Choy et al. (2011), som rapporterer, at luftvejsbiopsier fra Th2-patienter med høj astma har øget WNT-5A-ekspression. Højere ekspression af WNT-5A i ASM-celler viser, at WNT-5A kunne bidrage til ombygning af luftvejene. På trods af den rapporterede rolle af WNT i luftvejsremodellering er reguleringen af ​​WNT-sekretion af eosinofiler eller ved eosinofil-ASM-interaktioner på nuværende tidspunkt ukendt.

På trods af den bredt anerkendte betydning af eosinofiler i astmapatogenese, er mekanismen for eosinofilmedieret luftvejsremodellering uløst. På nuværende tidspunkt er forståelsen af ​​eosinofilers interaktion og virkning på ASM-celler i astma stadig uhåndgribelig. Derfor skal arten af ​​samspillet mellem disse to celletyper og konsekvensen af ​​det undersøges.

Formålet med projektet: at vurdere den eosinofilmedierede luftvejsremodeling ved astma.