Eosinofil-indusert ombygging ved astma (ERA)

Astma er en kronisk, inflammatorisk lungesykdom preget av intermitterende luftveisobstruksjon, luftveishyperrespons, tilstedeværelse av aktiverte inflammatoriske celler, inflammatoriske mediatorer og ombygging i luftveiene. Luftveisremodellering karakteriseres som cellulære og strukturelle endringer i luftveiene, hovedsakelig som følge av reparasjonsprosesser som respons på vedvarende betennelse. Det er generelt akseptert at ombygging av luftveiene er nært knyttet til progresjonen av luftveishyperrespons og alvorlighetsgraden av astma. De strukturelle endringene i luftveiene inkluderer hypertrofi og hyperplasi av glatt muskulatur i luftveiene (ASM), kollagenavsetning til den sub-epiteliale basalmembranen, hyperplasi av begerceller, fortykkelse av luftveisslimhinnen og en økning i vaskularitet (Aceves og Broide, 2008).

Luftveisremodellering kommer for det meste fra luftveisbetennelse, hvor eosinofiler spiller en nøkkelrolle. Effekten av intakte eosinofiler på ASM-celler i en fysiologisk kontekst første gang ble undersøkt av Halwani med kolleger (2013). De fant at forebyggende kontakt av eosinofiler med ASM-celler ved bruk av spesifikke antistoffer eller blokkering av cysteinylleukotriener var assosiert med hemming av ASM-spredning hos astmatikere. Dessuten har Fanat et al. (2009) demonstrerte at ASM-avledede cytokiner direkte påvirker eosinofile differensiering og modning fra stamceller, som kan opprettholde luftveis eosinofil betennelse og følgelig vevsremodellering ved astma. Videre er mus med mangel på eosinofil beskyttet mot luftveisremodellering inkludert kollagenavsetning og glattmuskelfortykning (Humbles et al Science 2004, 305:1776-9).

Eosinofiler ser ut til å bidra til luftveisremodellering på flere måter, inkludert gjennom frigjøring av eosinofil-avledede mediatorer som transformerende vekstfaktor (TGF)-β, sekresjon av kationiske proteiner og cytokiner, samt gjennom interaksjoner med inflammatoriske og strukturelle celler (Kariyawasam) og Robinson, 2007; Aceves og Broide, 2008; Venge, 2010). Eosinofil-avledede cytokiner er i moduleringen av Th2-responser som utløser makrofagproduksjon av TGF-β1, som tjener som en stimulus for ekstracellulær matrise (ECM) produksjon (Fanta et al., 1999; Holgate, 2001). Masu et al. (2002) bekreftet de proliferative effektene av eosinofile lysater isolert fra friske givere på ASM-celler. Imidlertid er det en mulig direkte eosinofil-ASM-cellefunksjonell interaksjon ved adhesjonsprosesser. Interaksjon mellom celler er mediert gjennom integriner, en gruppe heterodimere transmembrane glykoproteiner (Hynes, 2002). Hvert integrin interagerer eller interagerer potensielt med motreseptorer på andre celler eller ligander avsatt som en del av ECM (Humphries et al., 2006). Kommunikasjonen mellom eosinofile og ASM-celler er ikke fullt ut forstått. Flere integriner uttrykkes av eosinofiler (α4β1, α6β1, αLβ2, αMβ2, αXβ2, αDβ2, α4β7) og ASM-celle (α1β1, α2β1, α3β1, α4β1, α6β1, α6β1, α6β1, α6β1, α6β1, α6 β1, α8β1, α9β1, αvβ1, αvβ3, αvβ5 ) (Teoh et al., 2012; Johansson og Mosher, 2013). Det har blitt vist at integriner modulerer ASM-proliferasjon og kontraktilt proteinuttrykk og demonstrerer allergenindusert ASM-remodellering i en dyremodell av allergisk astma (Bart et al., 2010). Videre kan flere ASM-avledede integriner fungere for å aktivere latent TGF-beta til aktiv TGF-beta i glatt muskulatur i astmatisk luftvei (Tatler et al J Immunol 2011, 187:6094-107). Eosinofile integriner har potensial til å mediere adhesjon til endotel ved astma (Barthel et al., 2008). Ytterligere studier indikerer at integriner formidler handel med eosinofiler til lungen og vedholdenhet i bronkienes ECM i modeller av allergenindusert akutt og kronisk astma (Banerjee et al., 2007, 2009).

Wingless/integrase-1 (WNT) signalering regulerer ikke bare et bredt spekter av utviklingsprosesser, men dens avvikende aktivering kan føre til sykdom. Oppregulering av flere medlemmer av WNT-signalveien i lungene til pasienter med idiopatisk lungefibrose og andre interstitielle lungesykdommer er påvist (Selman et al., 2006; Königshoff et al., 2008). Mer nylig har Sharma et al. (2010) har bekreftet at geners polymorfismer i WNT-signalveien er assosiert med nedsatt lungefunksjon ved astma hos barn. Kumawat et al. (2013) rapporterte for første gang en relevant rolle for ikke-kanonisk WNT-signalering i TGFβ-indusert ekstracellulær matrise (ECM) ekspresjon av ASM-celler og identifisert WNT-5A er den mest tallrike WNT-liganden i ASM-celler med økt ekspresjon hos astmatikere. Dette er i tråd med Choy et al. (2011) som rapporterer at luftveisbiopsier fra Th2-pasienter med høy astma har økt WNT-5A-uttrykk. Høyere ekspresjon av WNT-5A i ASM-celler viser at WNT-5A kan bidra til ombygging av luftveiene. Til tross for den rapporterte rollen til WNT i luftveisremodellering, er reguleringen av WNT-sekresjon av eosinofiler eller ved eosinofil-ASM-interaksjoner foreløpig ukjent.

Til tross for den allment anerkjente betydningen av eosinofiler i astmapatogenese, er mekanismen for eosinofilmediert luftveisremodellering uløst. For tiden er forståelsen av eosinofilers interaksjon og effekt på ASM-celler i astma fortsatt unnvikende. Derfor må arten av samspillet mellom disse to celletypene og konsekvensen av det undersøkes.

Målet med prosjektet: å vurdere eosinofilmediert luftveisremodellering ved astma.