Eosinofilinducerad ombyggnad vid astma (ERA)

Astma är en kronisk, inflammatorisk sjukdom i lungan som kännetecknas av intermittent luftvägsobstruktion, luftvägsöverkänslighet, närvaro av aktiverade inflammatoriska celler, inflammatoriska mediatorer och ombyggnad i luftvägarna. Luftvägsremodellering kännetecknas av de cellulära och strukturella förändringarna i luftvägarna, främst till följd av reparationsprocesser som svar på ihållande inflammation. Det är allmänt accepterat att ombyggnad av luftvägarna är nära relaterad till utvecklingen av luftvägsöverkänslighet och svårighetsgraden av astma. De strukturella förändringarna i luftvägarna inkluderar hypertrofi och hyperplasi av glatt muskulatur i luftvägarna (ASM), kollagenavlagring till det sub-epiteliala basalmembranet, hyperplasi av bägareceller, förtjockning av luftvägsslemhinnan och en ökning av vaskulariteten (Aceves och Broide, 2008).

Luftvägsrekonstruktion härrör mest från luftvägsinflammation, där eosinofiler spelar en nyckelroll. Effekten av intakta eosinofiler på ASM-celler i ett fysiologiskt sammanhang första gången undersöktes av Halwani med kollegor (2013). De fann att förebyggande kontakt av eosinofiler med ASM-celler med användning av specifika antikroppar eller blockerande cysteinylleukotriener var associerad med hämning av ASM-proliferation hos astmatiker. Dessutom har Fanat et al. (2009) visade att ASM-härledda cytokiner direkt påverkar eosinofilernas differentiering och mognad från progenitorceller, vilket kan upprätthålla eosinofil inflammation i luftvägarna och följaktligen vävnadsombildningen vid astma. Dessutom skyddas möss med brist på eosinofiler från ombyggnad av luftvägarna inklusive kollagenavlagring och förtjockning av glatt muskulatur (Humbles et al Science 2004, 305:1776-9).

Eosinofiler verkar bidra till luftvägsremodellering på flera sätt, inklusive genom frisättning av eosinofilhärledda mediatorer såsom transformerande tillväxtfaktor (TGF)-β, utsöndring av katjoniska proteiner och cytokiner, såväl som genom interaktioner med inflammatoriska och strukturella celler (Kariyawasam) och Robinson, 2007; Aceves och Broide, 2008; Venge, 2010). Eosinofilhärledda cytokiner är i moduleringen av Th2-svar som utlöser makrofagproduktion av TGF-β1, som fungerar som en stimulans för produktion av extracellulär matris (ECM) (Fanta et al., 1999; Holgate, 2001). Masu et al. (2002) bekräftade de proliferativa effekterna av eosinofillysat isolerade från friska donatorer på ASM-celler. Det finns emellertid en möjlig direkt eosinofil-ASM-cellfunktionell interaktion genom adhesionsprocesser. Interaktion mellan celler medieras genom integriner, en grupp av heterodimera transmembranglykoproteiner (Hynes, 2002). Varje integrin interagerar eller interagerar potentiellt med motreceptorer på andra celler eller ligander deponerade som en del av ECM (Humphries et al., 2006). Kommunikationen mellan eosinofila och ASM-celler är inte helt klarlagd. Flera integriner uttrycks av eosinofiler (α4β1, α6β1, αLβ2, αMβ2, αXβ2, αDβ2, α4β7) och ASM-celler (α1β1, α2β1, α3β1, α5β1, α6β1, α6β1, α6β1, α6β1, α6β1, α6β1, α6β1, β6 β1, α8β1, α9β1, αvβ1, αvβ3, αvβ5 ) (Teoh et al., 2012; Johansson och Mosher, 2013). Det har visats att integriner modulerar ASM-proliferation och kontraktilt proteinuttryck, vilket visar allergeninducerad ASM-ombyggnad i en djurmodell av allergisk astma (Bart et al., 2010). Dessutom kan flera ASM-härledda integriner fungera för att aktivera latent TGF-beta till aktiv TGF-beta i glatt muskulatur i astmatiska luftvägar (Tatler et al J Immunol 2011, 187:6094-107). Eosinofila integriner har potential att mediera vidhäftning till endotel vid astma (Barthel et al., 2008). Ytterligare studier indikerar att integriner förmedlar handel med eosinofiler till lungan och persistens i bronkernas ECM i modeller av allergeninducerad akut och kronisk astma (Banerjee et al., 2007, 2009).

Wingless/integrase-1 (WNT) signalering reglerar inte bara ett brett spektrum av utvecklingsprocesser, utan dess avvikande aktivering kan leda till sjukdom. Uppreglering av flera medlemmar av WNT-signalvägen i lungorna hos patienter med idiopatisk lungfibros och andra interstitiell lungsjukdom har visats (Selman et al., 2006; Königshoff et al., 2008). På senare tid har Sharma et al. (2010) har bekräftat att geners polymorfismer i WNT-signalvägen är associerade med försämrad lungfunktion vid astma hos barn. Kumawat et al. (2013) rapporterade för första gången en relevant roll för icke-kanonisk WNT-signalering i TGFβ-inducerad extracellulär matrix (ECM) uttryck av ASM-celler och identifierade WNT-5A är den vanligaste WNT-liganden i ASM-celler med ökat uttryck hos astmatiker. Detta är i linje med Choy et al. (2011) som rapporterar att luftvägsbiopsier från Th2-patienter med hög astma har ökat WNT-5A-uttryck. Högre uttryck av WNT-5A i ASM-celler visar att WNT-5A kan bidra till ombyggnad av luftvägarna. Trots den rapporterade rollen för WNT vid ombyggnad av luftvägarna är regleringen av WNT-utsöndring av eosinofiler eller genom eosinofil-ASM-interaktioner för närvarande okänd.

Trots den allmänt erkända betydelsen av eosinofiler i astmapatogenes är mekanismen för eosinofilmedierad luftvägsremodellering olöst. För närvarande är förståelsen av eosinofilers interaktion och effekt på ASM-celler vid astma svårfångad. Därför måste karaktären av samspelet mellan dessa två celltyper och konsekvenserna av det undersökas.

Målet med projektet: att utvärdera den eosinofilmedierade luftvägsremodelleringen vid astma.