천식에서 호산구 유도 리모델링 (ERA)

천식은 간헐적인 기도 폐쇄, 기도 과민성, 활성화된 염증 세포의 존재, 염증 매개체 및 기도의 리모델링을 특징으로 하는 폐의 만성 염증성 질환입니다. 기도 리모델링은 기도의 세포 및 구조적 변화를 특징으로 하며, 주로 지속적인 염증에 대한 반응으로 복구 과정에서 발생합니다. 기도 리모델링은 기도 과민성의 진행 및 천식의 중증도와 밀접한 관련이 있는 것으로 일반적으로 받아들여지고 있습니다. 기도의 구조적 변화에는 기도 평활근(ASM) 비대 및 과형성, 상피 기저막에 대한 콜라겐 침착, 술잔 세포의 과형성, 기도 점막의 비후 및 혈관 증가가 포함됩니다(Aceves and Broide, 2008).

기도 리모델링은 대부분 호산구가 중요한 역할을 하는 기도 염증에서 파생됩니다. Halwani는 동료들과 함께(2013) 처음 생리학적 맥락 내에서 온전한 호산구가 ASM 세포에 미치는 영향을 조사했습니다. 그들은 특정 항체를 사용하거나 시스테이닐 류코트리엔을 차단하는 ASM 세포와 호산구의 예방 접촉이 천식 환자에서 ASM 증식 억제와 관련이 있음을 발견했습니다. 또한, Fanat et al. (2009)는 ASM 유래 사이토카인이 기도 호산구성 염증을 유지하고 결과적으로 천식에서 조직 리모델링을 유지할 수 있는 전구 세포로부터의 호산구 분화 및 성숙에 직접적으로 영향을 미친다는 것을 입증했습니다. 또한, 호산구 결핍 마우스는 콜라겐 침착 및 평활근 비후를 포함하는 기도 리모델링으로부터 보호된다(Humbles et al Science 2004, 305:1776-9).

호산구는 TGF-β, 양이온성 단백질 분비, 사이토카인과 같은 호산구 유래 매개체의 방출, 염증 및 구조 세포와의 상호 작용을 포함하여 여러 방식으로 기도 리모델링에 기여하는 것으로 보입니다(Kariyawasam 및 Robinson, 2007, Aceves 및 Broide, 2008, Venge, 2010). 호산구 유래 사이토카인은 TGF-β1의 대식세포 생산을 유발하는 Th2 반응의 조절에 있으며, 이는 세포외 기질(ECM) 생산을 위한 자극제 역할을 합니다(Fanta et al., 1999; Holgate, 2001). Masu et al. (2002)는 ASM 세포에 대한 건강한 기증자로부터 분리된 호산구 용해물의 증식 효과를 확인했습니다. 그러나 접착 과정에 의한 직접적인 호산구-ASM 세포의 기능적 상호 작용이 가능합니다. 세포의 상호작용은 heterodimeric transmembrane glycoproteins 그룹인 integrin을 통해 매개된다(Hynes, 2002). 각 인테그린은 다른 세포의 역수용체 또는 ECM의 일부로 침착된 리간드와 상호작용하거나 잠재적으로 상호작용합니다(Humphries et al., 2006). 호산구와 ASM 세포 사이의 통신은 완전히 이해되지 않았습니다. 여러 인테그린은 호산구(α4β1, α6β1, αLβ2, αMβ2, αXβ2, αDβ2, α4β7) 및 ASM 세포(α1β1, α2β1, α3β1, α4β1, α5β1, α6β1, α6β4, α7β1, α8β1, α9β1, αvβ1, αvβ3, αvβ5에 의해 발현됩니다. ) (Teoh 외, 2012; Johansson 및 Mosher, 2013). 인테그린은 알레르기성 천식의 동물 모델에서 알레르겐 유발 ASM 리모델링을 입증하는 ASM 증식 및 수축성 단백질 발현을 조절하는 것으로 나타났습니다(Bart et al., 2010). 또한, 여러 ASM 유래 인테그린은 천식성 기도 평활근에서 잠복 TGF-베타를 활성 TGF-베타로 활성화시키는 기능을 할 수 있습니다(Tatler et al J Immunol 2011, 187:6094-107). 호산구 인테그린은 천식에서 내피에 대한 부착을 매개할 가능성이 있습니다(Barthel et al., 2008). 추가 연구에 따르면 인테그린은 알레르겐 유발 급성 및 만성 천식 모델에서 폐로의 호산구 이동과 기관지 ECM의 지속성을 매개합니다(Banerjee et al., 2007, 2009).

Wingless/integrase-1(WNT) 신호는 광범위한 발달 과정을 조절할 뿐만 아니라 비정상적인 활성화가 질병으로 이어질 수 있습니다. 특발성 폐 섬유증 및 기타 간질성 폐 질환 환자의 폐에서 WNT 신호 전달 경로의 여러 구성원의 상향 조절이 입증되었습니다(Selman et al., 2006; Königshoff et al., 2008). 최근에 Sharma et al. (2010)은 WNT 신호 전달 경로의 유전자 다형성이 소아 천식의 손상된 폐 기능과 관련이 있음을 확인했습니다. Kumawat et al. (2013)은 처음으로 ASM 세포에 의한 TGFβ 유도 세포외 기질(ECM) 발현에서 비정규 WNT 신호전달의 관련 역할을 보고했으며 WNT-5A가 천식 환자에서 발현이 증가된 ASM 세포에서 가장 풍부한 WNT 리간드임을 확인했습니다. 이것은 Choy et al. (2011)은 Th2 고천식 환자의 기도 생검에서 WNT-5A 발현이 증가했다고 보고했습니다. ASM 세포에서 WNT-5A의 더 높은 발현은 WNT-5A가 기도의 리모델링에 기여할 수 있음을 입증합니다. 기도 리모델링에서 WNT의 보고된 역할에도 불구하고, 호산구 또는 호산구-ASM 상호작용에 의한 WNT 분비의 조절은 현재 알려지지 않았습니다.

천식 발병 기전에서 호산구의 중요성이 널리 인정되고 있음에도 불구하고 호산구 매개 기도 리모델링에 대한 메커니즘은 풀리지 않았습니다. 현재 천식에서 ASM 세포에 대한 호산구 상호작용 및 영향에 대한 이해는 아직 파악하기 어렵습니다. 따라서 이 두 세포 유형 간의 상호 작용의 특성과 그 결과를 조사해야 합니다.

프로젝트의 목표: 천식에서 호산구 매개 기도 리모델링을 평가합니다.