Przebudowa indukowana przez eozynofile w astmie (ERA)

Astma jest przewlekłą, zapalną chorobą płuc, charakteryzującą się okresową obturacją dróg oddechowych, nadreaktywnością dróg oddechowych, obecnością aktywowanych komórek zapalnych, mediatorów stanu zapalnego i przebudową dróg oddechowych. Przebudowa dróg oddechowych charakteryzuje się komórkowymi i strukturalnymi zmianami w drogach oddechowych, wynikającymi głównie z procesów naprawczych w odpowiedzi na utrzymujący się stan zapalny. Ogólnie przyjmuje się, że przebudowa dróg oddechowych jest ściśle związana z progresją nadreaktywności oskrzeli i ciężkością astmy. Zmiany strukturalne w drogach oddechowych obejmują przerost i hiperplazję mięśni gładkich dróg oddechowych (ASM), odkładanie się kolagenu w podnabłonkowej błonie podstawnej, hiperplazję komórek kubkowych, pogrubienie błony śluzowej dróg oddechowych i wzrost unaczynienia (Aceves i Broide, 2008).

Przebudowa dróg oddechowych wynika głównie z zapalenia dróg oddechowych, w którym kluczową rolę odgrywają eozynofile. Wpływ nienaruszonych eozynofili na komórki ASM w kontekście fizjologicznym po raz pierwszy zbadał Halwani wraz ze współpracownikami (2013). Stwierdzili, że zapobiegawczy kontakt eozynofili z komórkami ASM za pomocą swoistych przeciwciał lub blokujących leukotrieny cysteinylowe był związany z hamowaniem proliferacji ASM u astmatyków. Ponadto Fanat i in. (2009) wykazali, że cytokiny pochodzące z ASM bezpośrednio wpływają na różnicowanie i dojrzewanie eozynofili z komórek progenitorowych, które mogą podtrzymywać eozynofilowe zapalenie dróg oddechowych, aw konsekwencji przebudowę tkanek w astmie. Ponadto myszy z niedoborem eozynofili są chronione przed przebudową dróg oddechowych, w tym odkładaniem się kolagenu i pogrubieniem mięśni gładkich (Humbles i wsp. Science 2004, 305:1776-9).

Wydaje się, że eozynofile przyczyniają się do przebudowy dróg oddechowych na kilka sposobów, w tym poprzez uwalnianie mediatorów pochodzących z eozynofilów, takich jak transformujący czynnik wzrostu (TGF)-β, wydzielanie białek kationowych i cytokin, a także poprzez interakcje z komórkami zapalnymi i strukturalnymi (Kariyawasam i Robinson, 2007; Aceves i Broide, 2008; Venge, 2010). Cytokiny pochodzące z eozynofili modulują odpowiedzi Th2, które wyzwalają wytwarzanie przez makrofagi TGF-β1, który służy jako bodziec do produkcji macierzy pozakomórkowej (ECM) (Fanta i in., 1999; Holgate, 2001). Masu i in. (2002) potwierdzili wpływ proliferacyjny lizatów eozynofili wyizolowanych od zdrowych dawców na komórki ASM. Istnieje jednak możliwa bezpośrednia interakcja funkcjonalna komórek eozynofili-ASM poprzez procesy adhezji. W interakcji komórek pośredniczą integryny, grupa heterodimerycznych transbłonowych glikoprotein (Hynes, 2002). Każda integryna oddziałuje lub potencjalnie oddziałuje z przeciwreceptorami na innych komórkach lub ligandach zdeponowanych jako część ECM (Humphries i in., 2006). Komunikacja między eozynofilami a komórkami ASM nie jest w pełni poznana. Kilka integryn ulega ekspresji w eozynofilach (α4β1, α6β1, αLβ2, αMβ2, αXβ2, αDβ2, α4β7) i komórkach ASM (α1β1, α2β1, α3β1, α4β1, α5β1, α6β1, α6β4, α7β1, α8β1, α9β1, αvβ 1, αvβ3, αvβ5 ) (Teoh i in., 2012; Johansson i Mosher, 2013). Wykazano, że integryny modulują proliferację ASM i ekspresję białek kurczliwych, wykazując przebudowę ASM indukowaną przez alergen w zwierzęcym modelu astmy alergicznej (Bart i in., 2010). Ponadto kilka integryn pochodzących z ASM może aktywować utajony TGF-beta w aktywny TGF-beta w mięśniach gładkich dróg oddechowych u chorych na astmę (Tatler i wsp. J Immunol 2011, 187:6094-107). Integryny eozynofili mogą potencjalnie pośredniczyć w adhezji do śródbłonka w astmie (Barthel i in., 2008). Dalsze badania wskazują, że integryny pośredniczą w przemieszczaniu eozynofilów do płuc i utrzymywaniu się ECM oskrzeli w modelach ostrej i przewlekłej astmy indukowanej alergenem (Banerjee i in., 2007, 2009).

Sygnalizacja bezskrzydłowa/integrazy-1 (WNT) reguluje nie tylko szeroki zakres procesów rozwojowych, ale jej nieprawidłowa aktywacja może prowadzić do chorób. Wykazano regulację w górę kilku członków szlaku sygnałowego WNT w płucach pacjentów z idiopatycznym zwłóknieniem płuc i innymi śródmiąższowymi chorobami płuc (Selman i in., 2006; Königshoff i in., 2008). Niedawno Sharma i in. (2010) potwierdzili, że polimorfizmy genów w szlaku sygnałowym WNT są związane z zaburzeniami czynności płuc w astmie dziecięcej. Kumawat i in. (2013) po raz pierwszy donieśli o istotnej roli niekanonicznej sygnalizacji WNT w indukowanej TGFβ ekspresji macierzy pozakomórkowej (ECM) przez komórki ASM i zidentyfikowali WNT-5A, który jest najliczniejszym ligandem WNT w komórkach ASM o zwiększonej ekspresji u astmatyków. Jest to zgodne z Choy et al. (2011), którzy donoszą, że biopsje dróg oddechowych pobrane od pacjentów z astmą o wysokim poziomie Th2 wykazały zwiększoną ekspresję WNT-5A. Wyższa ekspresja WNT-5A w komórkach ASM pokazuje, że WNT-5A może przyczynić się do przebudowy dróg oddechowych. Pomimo doniesień o roli WNT w przebudowie dróg oddechowych, regulacja wydzielania WNT przez eozynofile lub interakcje eozynofili z ASM jest obecnie nieznana.

Pomimo powszechnie uznanego znaczenia eozynofili w patogenezie astmy, mechanizm przebudowy dróg oddechowych, w której pośredniczą eozynofile, pozostaje nierozwiązany. Obecnie zrozumienie interakcji i wpływu eozynofili na komórki ASM w astmie pozostaje nieuchwytne. Dlatego należy zbadać charakter wzajemnego oddziaływania między tymi dwoma typami komórek i jego konsekwencje.

Cel projektu: ocena przebudowy dróg oddechowych za pośrednictwem eozynofili w astmie.