Eosinophil-induzierter Umbau bei Asthma (ERA)

Asthma ist eine chronische, entzündliche Erkrankung der Lunge, die durch intermittierende Atemwegsobstruktion, Überempfindlichkeit der Atemwege, das Vorhandensein aktivierter Entzündungszellen, Entzündungsmediatoren und Umbauten in den Atemwegen gekennzeichnet ist. Beim Umbau der Atemwege handelt es sich um zelluläre und strukturelle Veränderungen in den Atemwegen, die hauptsächlich auf Reparaturprozesse als Reaktion auf anhaltende Entzündungen zurückzuführen sind. Es ist allgemein anerkannt, dass die Umgestaltung der Atemwege eng mit dem Fortschreiten der Überempfindlichkeit der Atemwege und der Schwere des Asthmas zusammenhängt. Zu den strukturellen Veränderungen in den Atemwegen gehören Hypertrophie und Hyperplasie der glatten Atemwegsmuskulatur (ASM), Kollagenablagerung auf der subepithelialen Basalmembran, Hyperplasie von Becherzellen, Verdickung der Atemwegsschleimhaut und eine Zunahme der Vaskularität (Aceves und Broide, 2008).

Der Umbau der Atemwege ist meist auf eine Atemwegsentzündung zurückzuführen, bei der Eosinophile eine Schlüsselrolle spielen. Die Wirkung intakter Eosinophiler auf ASM-Zellen im physiologischen Kontext wurde erstmals von Halwani und Kollegen (2013) untersucht. Sie fanden heraus, dass die Verhinderung des Kontakts von Eosinophilen mit ASM-Zellen mithilfe spezifischer Antikörper oder der Blockierung von Cysteinylleukotrienen mit einer Hemmung der ASM-Proliferation bei Asthmatikern verbunden war. Darüber hinaus haben Fanat et al. (2009) zeigten, dass von ASM abgeleitete Zytokine die Differenzierung und Reifung von Eosinophilen aus Vorläuferzellen direkt beeinflussen, was die eosinophile Entzündung der Atemwege und folglich den Gewebeumbau bei Asthma aufrechterhalten kann. Darüber hinaus sind Mäuse mit Eosinophilen-Mangel vor einer Umgestaltung der Atemwege einschließlich Kollagenablagerung und Verdickung der glatten Muskulatur geschützt (Humbles et al., Science 2004, 305:1776-9).

Eosinophile scheinen auf verschiedene Weise zum Umbau der Atemwege beizutragen, unter anderem durch die Freisetzung von Eosinophilen-abgeleiteten Mediatoren wie dem transformierenden Wachstumsfaktor (TGF)-β, der Sekretion kationischer Proteine ​​und Zytokine sowie durch Wechselwirkungen mit Entzündungs- und Strukturzellen (Kariyawasam). und Robinson, 2007; Aceves und Broide, 2008; Venge, 2010). Von Eosinophilen abgeleitete Zytokine sind an der Modulation von Th2-Reaktionen beteiligt, die die Makrophagenproduktion von TGF-β1 auslösen, das als Stimulus für die Produktion der extrazellulären Matrix (ECM) dient (Fanta et al., 1999; Holgate, 2001). Masu et al. (2002) bestätigten die proliferativen Wirkungen von Eosinophilen-Lysaten, die aus gesunden Spendern isoliert wurden, auf ASM-Zellen. Es besteht jedoch die Möglichkeit einer direkten funktionellen Interaktion zwischen Eosinophilen und ASM-Zellen durch Adhäsionsprozesse. Die Interaktion von Zellen wird durch Integrine vermittelt, eine Gruppe heterodimerer Transmembran-Glykoproteine ​​(Hynes, 2002). Jedes Integrin interagiert oder interagiert möglicherweise mit Gegenrezeptoren auf anderen Zellen oder Liganden, die als Teil der ECM hinterlegt sind (Humphries et al., 2006). Die Kommunikation zwischen Eosinophilen und ASM-Zellen ist nicht vollständig geklärt. Mehrere Integrine werden von Eosinophilen (α4β1, α6β1, αLβ2, αMβ2, αXβ2, αDβ2, α4β7) und ASM-Zellen (α1β1, α2β1, α3β1, α4β1, α5β1, α6β1, α6β4, α7β1, α8β1, α9β1, αvβ1, αvβ3, αvβ5) exprimiert ) (Teoh et al., 2012; Johansson und Mosher, 2013). Es wurde gezeigt, dass Integrine die ASM-Proliferation und die kontraktile Proteinexpression modulieren, was die allergeninduzierte ASM-Remodellierung in einem Tiermodell für allergisches Asthma demonstriert (Bart et al., 2010). Darüber hinaus können mehrere von ASM abgeleitete Integrine dazu dienen, latentes TGF-beta in aktives TGF-beta in der glatten Muskulatur der asthmatischen Atemwege zu aktivieren (Tatler et al. J Immunol 2011, 187:6094-107). Eosinophile Integrine haben das Potenzial, die Adhäsion an Endothel bei Asthma zu vermitteln (Barthel et al., 2008). Weitere Studien weisen darauf hin, dass Integrine den Transport von Eosinophilen in die Lunge und die Persistenz in der ECM der Bronchien in Modellen von allergeninduziertem akutem und chronischem Asthma vermitteln (Banerjee et al., 2007, 2009).

Die Wingless/Integrase-1 (WNT)-Signalübertragung reguliert nicht nur eine Vielzahl von Entwicklungsprozessen, ihre fehlerhafte Aktivierung kann auch zu Krankheiten führen. Es wurde eine Hochregulierung mehrerer Mitglieder des WNT-Signalwegs in der Lunge von Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose und anderen interstitiellen Lungenerkrankungen nachgewiesen (Selman et al., 2006; Königshoff et al., 2008). In jüngerer Zeit haben Sharma et al. (2010) haben bestätigt, dass Genpolymorphismen im WNT-Signalweg mit einer beeinträchtigten Lungenfunktion bei Asthma im Kindesalter verbunden sind. Kumawat et al. (2013) berichteten erstmals über eine relevante Rolle der nichtkanonischen WNT-Signalübertragung bei der TGFβ-induzierten Expression der extrazellulären Matrix (ECM) durch ASM-Zellen und identifizierten WNT-5A als den am häufigsten vorkommenden WNT-Liganden in ASM-Zellen mit erhöhter Expression bei Asthmatikern. Dies steht im Einklang mit Choy et al. (2011), die berichten, dass Atemwegsbiopsien von Patienten mit hohem Th2-Asthma eine erhöhte WNT-5A-Expression aufweisen. Eine höhere Expression von WNT-5A in ASM-Zellen zeigt, dass WNT-5A zur Umgestaltung der Atemwege beitragen könnte. Trotz der berichteten Rolle von WNT bei der Umgestaltung der Atemwege ist die Regulierung der WNT-Sekretion durch Eosinophile oder durch Eosinophil-ASM-Wechselwirkungen derzeit unbekannt.

Trotz der allgemein anerkannten Bedeutung von Eosinophilen bei der Asthmapathogenese ist der Mechanismus für die durch Eosinophile vermittelte Umgestaltung der Atemwege ungelöst. Derzeit ist das Verständnis der Interaktion und Wirkung von Eosinophilen auf ASM-Zellen bei Asthma noch unklar. Daher müssen die Art des Zusammenspiels zwischen diesen beiden Zelltypen und die daraus resultierenden Folgen untersucht werden.

Das Ziel des Projekts: die Eosinophilen-vermittelte Atemwegsumgestaltung bei Asthma zu bewerten.