Rimodellamento indotto da eosinofili nell'asma (ERA)

L'asma è una malattia infiammatoria cronica del polmone caratterizzata da ostruzione intermittente delle vie aeree, iperreattività delle vie aeree, presenza di cellule infiammatorie attivate, mediatori dell'infiammazione e rimodellamento delle vie aeree. Il rimodellamento delle vie aeree si caratterizza come i cambiamenti cellulari e strutturali nelle vie aeree, principalmente derivanti da processi di riparazione in risposta a un'infiammazione persistente. È generalmente accettato che il rimodellamento delle vie aeree sia strettamente correlato alla progressione dell'iperreattività delle vie aeree e alla gravità dell'asma. I cambiamenti strutturali nelle vie aeree comprendono l'ipertrofia e l'iperplasia della muscolatura liscia delle vie aeree (ASM), la deposizione di collagene nella membrana basale subepiteliale, l'iperplasia delle cellule caliciformi, l'ispessimento della mucosa delle vie aeree e un aumento della vascolarizzazione (Aceves e Broide, 2008).

Il rimodellamento delle vie aeree deriva principalmente dall'infiammazione delle vie aeree, in cui gli eosinofili svolgono un ruolo chiave. L'effetto degli eosinofili intatti sulle cellule ASM in un contesto fisiologico è stato studiato per la prima volta da Halwani con i colleghi (2013). Hanno scoperto che la prevenzione del contatto degli eosinofili con le cellule ASM utilizzando anticorpi specifici o bloccando i cisteinil leucotrieni era associata all'inibizione della proliferazione di ASM negli asmatici. Inoltre, Fanat et al. (2009) hanno dimostrato che le citochine derivate da ASM influenzano direttamente la differenziazione e la maturazione degli eosinofili dalle cellule progenitrici, che possono mantenere l'infiammazione eosinofila delle vie aeree e di conseguenza il rimodellamento tissutale nell'asma. Inoltre, i topi carenti di eosinofili sono protetti dal rimodellamento delle vie aeree inclusa la deposizione di collagene e l'ispessimento della muscolatura liscia (Humbles et al Science 2004, 305:1776-9).

Gli eosinofili sembrano contribuire al rimodellamento delle vie aeree in diversi modi, incluso attraverso il rilascio di mediatori derivati ​​dagli eosinofili come il fattore di crescita trasformante (TGF)-β, la secrezione di proteine ​​cationiche e citochine, nonché attraverso le interazioni con cellule infiammatorie e strutturali (Kariyawasam e Robinson, 2007; Aceves e Broide, 2008; Venge, 2010). Le citochine derivate dagli eosinofili sono nella modulazione delle risposte Th2 che attivano la produzione di macrofagi di TGF-β1, che funge da stimolo per la produzione di matrice extracellulare (ECM) (Fanta et al., 1999; Holgate, 2001). Masu et al. (2002) hanno confermato gli effetti proliferativi di lisati di eosinofili isolati da donatori sani su cellule ASM. Tuttavia, esiste una possibile interazione funzionale diretta delle cellule eosinofili-ASM mediante processi di adesione. L'interazione delle cellule è mediata dalle integrine, un gruppo di glicoproteine ​​transmembrana eterodimeriche (Hynes, 2002). Ogni integrina interagisce o potenzialmente interagisce con contro-recettori su altre cellule o ligandi depositati come parte dell'ECM (Humphries et al., 2006). La comunicazione tra eosinofili e cellule ASM non è completamente compresa. Diverse integrine sono espresse dagli eosinofili (α4β1, α6β1, αLβ2, αMβ2, αXβ2, αDβ2, α4β7) e dalle cellule ASM (α1β1, α2β1, α3β1, α4β1, α5β1, α6β1, α6β4, α7β1, α8β1, α9β1, αv β1, αvβ3, αvβ5 ) (Teoh et al., 2012; Johansson e Mosher, 2013). È stato dimostrato che le integrine modulano la proliferazione dell'ASM e l'espressione della proteina contrattile dimostrando il rimodellamento dell'ASM indotto da allergeni in un modello animale di asma allergico (Bart et al., 2010). Inoltre, diverse integrine derivate da ASM possono funzionare per attivare il TGF-beta latente in TGF-beta attivo nella muscolatura liscia delle vie aeree asmatiche (Tatler et al J Immunol 2011, 187:6094-107). Le integrine eosinofile hanno il potenziale per mediare l'adesione all'endotelio nell'asma (Barthel et al., 2008). Ulteriori studi indicano che le integrine mediano il traffico di eosinofili verso il polmone e la persistenza nell'ECM dei bronchi in modelli di asma acuto e cronico indotto da allergeni (Banerjee et al., 2007, 2009).

La segnalazione senza ali/integrasi-1 (WNT) regola non solo un'ampia gamma di processi di sviluppo, ma la sua attivazione aberrante può portare alla malattia. È stata dimostrata la sovraregolazione di diversi membri della via di segnalazione WNT nei polmoni di pazienti con fibrosi polmonare idiopatica e altre malattie polmonari interstiziali (Selman et al., 2006; Königshoff et al., 2008). Più recentemente, Sharma et al. (2010) hanno confermato che i polimorfismi dei geni nella via di segnalazione del WNT sono associati a una funzione polmonare compromessa nell'asma infantile. Kumawat et al. (2013) per la prima volta hanno riportato un ruolo rilevante della segnalazione WNT non canonica nell'espressione della matrice extracellulare (ECM) indotta da TGFβ da parte delle cellule ASM e hanno identificato WNT-5A come il ligando WNT più abbondante nelle cellule ASM con una maggiore espressione negli asmatici. Questo è in linea con Choy et al. (2011) che riportano che le biopsie delle vie aeree da pazienti con asma alto Th2 hanno aumentato l'espressione di WNT-5A. Una maggiore espressione di WNT-5A nelle cellule ASM dimostra che WNT-5A potrebbe contribuire al rimodellamento delle vie aeree. Nonostante il ruolo riportato di WNT nel rimodellamento delle vie aeree, la regolazione della secrezione di WNT da parte degli eosinofili o delle interazioni eosinofili-ASM è attualmente sconosciuta.

Nonostante il significato ampiamente riconosciuto degli eosinofili nella patogenesi dell'asma, il meccanismo per il rimodellamento delle vie aeree mediato dagli eosinofili è irrisolto. Al momento la comprensione dell'interazione e dell'effetto degli eosinofili sulle cellule ASM nell'asma rimane sfuggente. Pertanto, la natura dell'interazione tra questi due tipi di cellule e le relative conseguenze devono essere studiate.

Lo scopo del progetto: valutare il rimodellamento delle vie aeree mediato dagli eosinofili nell'asma.