Eosinofily indukovaná přestavba u astmatu (ERA)

Astma je chronické zánětlivé onemocnění plic charakterizované intermitentní obstrukcí dýchacích cest, hyperreaktivitou dýchacích cest, přítomností aktivovaných zánětlivých buněk, zánětlivých mediátorů a přestavbou dýchacích cest. Remodelace dýchacích cest je charakterizována buněčnými a strukturálními změnami v dýchacích cestách, které jsou výsledkem především opravných procesů v reakci na přetrvávající zánět. Obecně se uznává, že remodelace dýchacích cest úzce souvisí s progresí hyperreaktivity dýchacích cest a závažností astmatu. Strukturální změny v dýchacích cestách zahrnují hypertrofii a hyperplazii hladkého svalstva dýchacích cest (ASM), ukládání kolagenu na subepiteliální bazální membránu, hyperplazii pohárkových buněk, ztluštění sliznice dýchacích cest a zvýšení vaskularity (Aceves a Broide, 2008).

Remodelace dýchacích cest je většinou způsobena zánětem dýchacích cest, kde hrají klíčovou roli eozinofily. Vliv intaktních eozinofilů na buňky ASM ve fyziologickém kontextu poprvé zkoumal Halwani s kolegy (2013). Zjistili, že prevence kontaktu eozinofilů s buňkami ASM pomocí specifických protilátek nebo blokujících cysteinylové leukotrieny byla spojena s inhibicí proliferace ASM u astmatiků. Navíc Fanat a kol. (2009) prokázali, že cytokiny odvozené od ASM přímo ovlivňují diferenciaci a zrání eozinofilů z progenitorových buněk, což může udržovat eozinofilní zánět dýchacích cest a následně remodelaci tkáně u astmatu. Kromě toho jsou myši s deficitem eosinofilů chráněny před remodelací dýchacích cest včetně ukládání kolagenu a ztluštění hladkého svalstva (Humbles et al. Science 2004, 305:1776-9).

Zdá se, že eozinofily přispívají k remodelaci dýchacích cest několika způsoby, včetně uvolňování mediátorů odvozených od eozinofilů, jako je transformující růstový faktor (TGF)-β, sekrece kationtových proteinů a cytokinů, a také prostřednictvím interakcí se zánětlivými a strukturálními buňkami (Kariyawasam a Robinson, 2007; Aceves a Broide, 2008; Venge, 2010). Cytokiny odvozené od eosinofilů jsou v modulaci Th2 odpovědí, které spouštějí makrofágovou produkci TGF-β1, který slouží jako stimul pro produkci extracelulární matrix (ECM) (Fanta et al., 1999; Holgate, 2001). Masu a kol. (2002) potvrdili proliferativní účinky eozinofilních lyzátů izolovaných od zdravých dárců na ASM buňky. Existuje však možná přímá funkční interakce eosinofil-ASM buňky prostřednictvím adhezních procesů. Interakce buněk je zprostředkována prostřednictvím integrinů, což je skupina heterodimerních transmembránových glykoproteinů (Hynes, 2002). Každý integrin interaguje nebo potenciálně interaguje s protireceptory na jiných buňkách nebo ligandech uložených jako součást ECM (Humphries et al., 2006). Komunikace mezi eosinofily a ASM buňkami není plně objasněna. Několik integrinů je exprimováno eozinofily (α4β1, α6β1, αLβ2, αMβ2, αXβ2, αDβ2, α4β7) a buňkami ASM (α1β1, α2β1, α3β1, α4βα6β1, α4βαβ1, α5αβ1, α5 α8β1, α9β1, αvβ1, αvβ3, αvβ5 ) (Teoh a kol., 2012; Johansson a Mosher, 2013). Bylo ukázáno, že integriny modulují proliferaci ASM a expresi kontraktilních proteinů, což ukazuje na alergenem indukovanou remodelaci ASM na zvířecím modelu alergického astmatu (Bart et al., 2010). Kromě toho několik integrinů odvozených od ASM může fungovat tak, že aktivuje latentní TGF-beta na aktivní TGF-beta v astmatických hladkých svalech dýchacích cest (Tatler et al J Immunol 2011, 187:6094-107). Eosinofilní integriny mají potenciál zprostředkovat adhezi k endotelu u astmatu (Barthel et al., 2008). Další studie ukazují, že integriny zprostředkovávají transport eozinofilů do plic a perzistenci v ECM průdušek v modelech alergenem indukovaného akutního a chronického astmatu (Banerjee et al., 2007, 2009).

Bezkřídlá/integráza-1 (WNT) signalizace reguluje nejen širokou škálu vývojových procesů, ale její aberantní aktivace může vést k onemocnění. Byla prokázána up-regulace několika členů signální dráhy WNT v plicích pacientů s idiopatickou plicní fibrózou a jinými intersticiálními plicními chorobami (Selman et al., 2006; Königshoff et al., 2008). Nedávno Sharma et al. (2010) potvrdili, že genové polymorfismy v signální dráze WNT jsou spojeny s poruchou plicních funkcí u dětského astmatu. Kumawat a kol. (2013) poprvé uvedli relevantní roli nekanonické signalizace WNT v expresi extracelulární matrice (ECM) indukované TGFβ buňkami ASM a identifikovali WNT-5A jako nejhojnější ligand WNT v buňkách ASM se zvýšenou expresí u astmatiků. To je v souladu s Choy et al. (2011), kteří uvádějí, že biopsie dýchacích cest od pacientů s vysokým astmatem Th2 zvýšily expresi WNT-5A. Vyšší exprese WNT-5A v ASM buňkách ukazuje, že WNT-5A by mohl přispět k remodelaci dýchacích cest. Navzdory uváděné úloze WNT v remodelaci dýchacích cest není v současné době regulace sekrece WNT eozinofily nebo interakcemi eozinofilů a ASM neznámá.

Navzdory široce uznávanému významu eozinofilů v patogenezi astmatu není mechanismus remodelace dýchacích cest zprostředkovaný eosinofily vyřešen. V současné době zůstává pochopení interakce eozinofilů a účinku na buňky ASM u astmatu v nedohlednu. Proto je třeba prozkoumat povahu souhry mezi těmito dvěma typy buněk a její důsledky.

Cíl projektu: zhodnotit eosinofily zprostředkovanou remodelaci dýchacích cest u astmatu.