進行性/転移性 Her2 陽性乳癌に対するトラスツズマブまたは T-Dm1 と組み合わせた Cdk 4/6 阻害剤であるリボシクリブ (Lee011) の非盲検第 Ib/II 相臨床試験。

包含基準:

• -参加者は、組織学的に確認された浸潤性乳がんを持っている必要があり、局所進行または転移性疾患があります。 転移性病変が病理学的に確認されていない患者は、身体診察または放射線学的評価から転移の明確な証拠が必要です。
• 原発腫瘍および/または転移は、2013 ASCO-CAP ガイドラインで定義されているように、ER、PR、および HER 2 について検査され、HER2 陽性でなければなりません。
• -RECIST 1.1による測定可能な疾患（少なくとも1つの次元で正確に測定できる少なくとも1つの病変 従来の画像技術で20mm以上、またはスパイラルCTまたはMRIで10mm以上）または評価可能な疾患。 上記で定義した測定可能な疾患がない場合の骨病変（芽球性、溶解性、または混合性）も許容されます。
• 前治療

• コホートA:

  • -トラスツズマブとタキサンを含む少なくとも1つのレジメンによる以前の治療。
  • 疾患の進行または毒性のために中止された T-DM1 による以前の治療はありません。
  • -転移性設定での以前の治療ラインは4つ以下。

• コホート B:

  • -以前にトラスツズマブ、ペルツズマブ、およびT-DM1をネオアジュバント、アジュバント、または転移設定で受けている必要があります。
  • 治療の前の行に制限はありません。

• コホートC:

  • -ネオ=アジュバント、アジュバント、または転移設定で以前にトラスツズマブ、ペルツズマブ、およびT-DM1を受けたことがある必要があります。
  • -転移性疾患に対する以前の治療ラインは最大5つ。
  • フルベストラントによる事前治療は許可されています。
• 年齢は18歳以上。
• ECOG パフォーマンスステータス 0-2 (付録 A を参照)

• 参加者は、以下に定義されているように、適切な臓器および骨髄機能を備えている必要があります。

  • 絶対好中球数≧1.5 x 109/L
  • 血小板≧100×109/L
  • ヘモグロビン≧9g/dL
  • 総ビリルビン < 1.5xULN;または総ビリルビン≤3.0 x ULNまたは直接ビリルビン≤1.5 x ULN 十分に文書化されたギルバート症候群の患者。
  • -血清クレアチニン≤1.5mg / dLまたは計算されたGFR≥50mL /分
  • ALT/AST <2.5x ULN;肝転移の場合、ALT/AST ≤5.0x ULN
  • INR ≤ 1.5
  • -カリウム、総カルシウム（血清アルブミンで補正）、マグネシウム、ナトリウム、およびリンが施設の正常範囲内にあるか、または治験薬の初回投与前にサプリメントで正常範囲内に補正されている

• 生検:

  • コホート B および C: 生検に安全にアクセスできると治療研究者によって見なされる疾患を持つすべての患者は、このプロトコルで説明されているように研究生検を受ける必要があります。
  • コホート A: このような生検はオプションです。
• -閉経前の女性および閉経の開始後1年未満の女性の場合、試験治療を開始する72時間前までの血清妊娠検査が陰性。
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。
• 参加者は、Ribociclib カプセルを飲み込める必要があります。

• 患者は、スクリーニング時に、平均値が次のパラメーターを満たす標準的な 12 誘導心電図を持っている必要があります。

  • -スクリーニング時のQtcF間隔<450ミリ秒（フリデリカの補正を使用）
  • 安静時心拍数 50～90bpm

除外基準:

• -登録前の14日以内に化学療法を受けた参加者、またはNCI-CTCAEバージョン4.03グレード≤1への以前の抗がん療法に関連するすべての毒性から回復していない参加者（この基準の例外：あらゆるグレードの脱毛症の患者は、勉強）。 トラスツズマブにはウォッシュアウト期間は必要ありません。
• -治験薬を開始する2週間前までに放射線療法を受けた参加者、およびそのような治療の関連する副作用からグレード1以上に回復していない参加者（脱毛症および神経障害を除く）および/または骨髄の≥25％が照射した。
• -以前にCDK 4/6阻害剤を投与された参加者。

• -中枢神経系（CNS）の関与のある参加者は、次の基準をすべて満たしていない場合：

  • -以前の治療完了（放射線および/または手術を含む）から研究治療の開始までの少なくとも4週間
  • -スクリーニング時に臨床的に安定したCNS腫瘍であり、脳転移に対するステロイドおよび/または酵素誘導抗てんかん薬を受けていない。
• -リボシクリブ、T-DM1（コホートA）および/またはトラスツズマブ（コホートB）と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。
• 一般に、患者のケアに必要と思われる併用薬の使用は、以下で特に禁止されている場合を除き、この研究では許可されています。 治験薬の併用投与は、併用薬および/またはRibociclibの活性の低下または毒性の増強につながる可能性のある薬物間相互作用（DDI）を引き起こす可能性があります。

• -患者は現在、次のいずれかの薬を服用しており、治験薬を開始する前の7日以内に使用を中止することはできません（詳細については、表1および2、付録Bを参照してください）：

  • CYP3A4/5 の既知の強力な誘導因子または阻害因子 (グレープフルーツ、グレープフルーツ ハイブリッド、プメロス、スター フルーツ、およびセビリア オレンジを含む)
  • 治療域が狭く、主に CYP3A4/5 を介して代謝される
  • ハーブ製剤/医薬品、栄養補助食品。
• ここ (および表 1 と 2、付録 B) に記載されているリストは包括的なものではなく、ガイドとしてのみ使用することを意図しています。 このリストは、インディアナ大学医学部の P450 薬物相互作用表から編集された Oncology Clinical Pharmacology Drug-Drug Interaction Database (リリース日: 2012 年 10 月 29 日) に基づいています。
• http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/) また、業界、薬物相互作用研究のための FDA ドラフトガイダンス - 研究デザイン、データ分析、および投薬と表示に関する影響 (2012 年 2 月) (http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm292362) で補足されています。 .pdf)、およびワシントン大学の薬物相互作用データベース (http://www.druginteractioninfo.org/)。 QT 延長および/または torsades de pointes (TdP) を引き起こす可能性のある医薬品の現在のリストについては、CredibleMeds® Web サイト (https://crediblemeds.org/) を参照してください。
• -治験責任医師の判断で、容認できない安全上のリスクを引き起こし、臨床試験への患者の参加を禁忌とする、またはプロトコルの遵守を危うくする他の重度および/または管理されていない病状を同時に有する参加者（例： 慢性膵炎、慢性活動性肝炎、未治療または制御されていない活動性の真菌、細菌またはウイルス感染など）。
• -治験薬を開始する前の2週間以内に大手術を受けた参加者、または主要な副作用から回復していない参加者（腫瘍生検は主要な手術とは見なされません）。

• -臨床的に重要な、制御されていない心臓病および/または次のいずれかを含む心臓の再分極異常がある参加者：

  • -スクリーニング前6か月以内の急性冠症候群（心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈バイパス移植、冠動脈形成術、またはステント留置術を含む）または症候性心膜炎の病歴
  • -文書化されたうっ血性心不全の病歴（ニューヨーク心臓協会機能分類III-IV）
  • 臨床的に重大な心不整脈 (例: 心室頻拍)、完全な左脚ブロック、高度房室ブロック (例: 二束性ブロック、Mobitz II 型および第 3 度房室ブロック
  • 文書化された心筋症
  • -左室駆出率（LVEF）<50％（スクリーニング時のマルチゲート取得（MUGA）スキャンまたは心エコー図（ECHO）で決定）

  • -QT延長症候群または特発性突然死または先天性QT延長症候群の家族歴、または次のいずれか

    • Torsades de Pointe (TdP) の危険因子には、未修正の低カリウム血症または低マグネシウム血症、心不全の病歴、または臨床的に重要な/症候性徐脈の病歴が含まれます。
    • スクリーニングでQT間隔を決定できない（QTcF、フリデリシア補正を使用）
  • -スクリーニング時の収縮期血圧（SBP）> 160 mmHgまたは< 90 mmHg
• -HIV陽性の既知の病歴。
• B型肝炎および/またはC型肝炎の活動性感染症
• -胃腸（GI）機能の既知の障害または治験薬の吸収を大幅に変更する可能性のあるGI疾患（例：制御されていない潰瘍性疾患、制御されていない吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、または小腸切除）。
• -治験薬を開始する前の3年以内の同時悪性腫瘍または悪性腫瘍、ただし、適切に治療された基底細胞または扁平上皮癌、非黒色腫性皮膚癌、または治癒的に切除された子宮頸癌を除く。 登録前3年未満の悪性腫瘍の参加者は、主治医との話し合いの後に資格があると見なされる場合があります。
• -現在、全身性コルチコステロイドを投与されている、または投与された参加者 治験薬を開始する2週間前まで、またはそのような治療の副作用から完全に回復していない。 コルチコステロイドの次の使用が許可されています: 単回投与、局所適用 (発疹など)、吸入スプレー (閉塞性気道疾患など)、点眼薬または局所注射 (関節内など)。
• -患者は現在、ワルファリンまたは他のクマリン由来の抗凝固剤を治療、予防またはその他の目的で投与されています。 ヘパリン、低分子量ヘパリン（LMWH）またはフォンダパリヌクスによる治療は許可されています。
• -登録前30日以内または治験薬の5半減期以内のいずれか長い方の以前の治験への参加。
• Child-Pugh スコアが B または C の患者。
• -医学療法への非遵守の歴史を持つ参加者。
• リボシクリブには催奇形性または流産作用の可能性があるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されています。 リボシクリブによる母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がリボシクリブで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。 これらのリスクは、この研究で使用されるトラスツズマブにも当てはまります。 妊娠は、受胎後から妊娠終結までの女性の状態として定義され、陽性の hCG 臨床検査 (>5 mIU/mL) によって確認されます。

• -出産の可能性のある女性は、生理学的に妊娠することができるすべての女性として定義されます。ただし、研究全体および治験薬の中止後8週間、避妊の非常に効果的な方法を使用している場合を除きます。 非常に効果的な避妊方法には次のものがあります。

  • これが患者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、完全な禁酒。
  • -女性の不妊手術（子宮摘出術を伴うまたは伴わない外科的両側卵巣摘出術を受けた）または試験治療を受ける少なくとも6週間前の卵管結紮。 卵巣摘出術のみの場合、経過観察のホルモン値の評価により女性の生殖状態が確認された場合のみ
  • -男性の不妊手術（スクリーニングの少なくとも6か月前）。 -研究中の女性患者の場合、精管切除された男性パートナーはその患者の唯一のパートナーでなければなりません

  • 以下の2つの組み合わせ

    • 子宮内避妊器具（IUD）または子宮内システム（IUS）の留置
    • バリア避妊法: コンドームまたは密閉キャップ (ダイアフラムまたは子宮頸部/ボールト キャップ) と殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/膣坐剤。
• 定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、症候性体温、排卵後の避妊方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。適切な臨床プロファイル (例: 適切な年齢、血管運動症状の病歴）、または少なくとも6週間前に両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）または卵管結紮術を受けた。 卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベル評価によって女性の生殖状態が確認された場合にのみ、女性は出産の可能性がないと見なされます。
• 性的に活発な男性は、薬を服用中の性交時および治療中止後 4 か月間はコンドームを使用せず、この期間は子供をもうけるべきではありません。 精液を介した薬物の送達を防ぐために、精管切除された男性もコンドームを使用する必要があります。