Открытое клиническое исследование фазы Ib/II ингибитора Cdk 4/6, рибоциклиба (Lee011), в сочетании с трастузумабом или T-Dm1 для лечения распространенного/метастатического Her2-положительного рака молочной железы.

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически подтвержденный инвазивный рак молочной железы с местнораспространенным или метастатическим заболеванием. Пациенты без патологического подтверждения метастатического заболевания должны иметь недвусмысленные доказательства метастазирования при физикальном обследовании или рентгенологической оценке.
• Первичная опухоль и/или метастазы должны быть протестированы на ER, PR и HER 2 и быть положительными по HER2, как это определено в рекомендациях ASCO-CAP 2013 года.
• Поддающееся измерению заболевание по RECIST 1.1 (как минимум одно поражение, которое можно точно измерить как минимум в одном измерении > 20 мм с помощью обычных методов визуализации или > 10 мм с помощью спиральной КТ или МРТ) или поддающееся оценке заболевание. Поражения костей (бластные, литические или смешанные) при отсутствии измеримого заболевания, как определено выше, также допустимы.
• Предшествующее лечение

• Когорта А:

  • Предшествующее лечение по крайней мере одной схемой, содержащей трастузумаб и таксан.
  • Отсутствие предшествующего лечения T-DM1, которое было прекращено из-за прогрессирования заболевания или токсичности.
  • Не более 4 предшествующих линий терапии при наличии метастазов.

• Когорта Б:

  • Должен быть получен трастузумаб, пертузумаб и T-DM1 в неоадъювантной, адъювантной или метастатической терапии.
  • Нет ограничений на предыдущие линии терапии.

• Когорта С:

  • Должен быть получен трастузумаб, пертузумаб и T-DM1 в неоадъювантной, адъювантной или метастатической обстановке.
  • Максимум 5 предшествующих линий терапии метастатического заболевания.
  • Допускается предварительное лечение фулвестрантом.
• Возраст ≥ 18 лет.
• Состояние производительности ECOG 0-2 (см. Приложение A)

• Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 x 109/л
  • Тромбоциты ≥100 x 109/л
  • Гемоглобин ≥ 9 г/дл
  • Общий билирубин < 1,5xВГН; или общий билирубин ≤3,0 x ВГН или прямой билирубин ≤1,5 ​​x ВГН у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера.
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 мг/дл или расчетная СКФ ≥ 50 мл/мин
  • АЛТ/АСТ <2,5x ВГН; при метастазах в печень АЛТ/АСТ ≤5,0x ВГН
  • МНО ≤ 1,5
  • Калий, общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин), магний, натрий и фосфор в пределах нормы для учреждения или с поправкой на норму с добавками перед первой дозой исследуемого препарата

• Биопсия:

  • Когорты B и C: все пациенты с заболеванием, которое лечащий исследователь считает безопасным для биопсии, должны пройти исследовательскую биопсию, как указано в этом протоколе.
  • Когорта A: Такие биопсии не являются обязательными.
• Отрицательный сывороточный тест на беременность ≤ 72 часов до начала исследуемого лечения для женщин в пременопаузе и для женщин < 1 года после наступления менопаузы.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Участники должны быть в состоянии проглотить капсулы рибоциклиба.

• Пациенты должны иметь при скрининге стандартную ЭКГ в 12 отведениях со средними значениями, соответствующими следующим параметрам:

  • Интервал QtcF при скрининге < 450 мс (с поправкой Фридерики)
  • ЧСС в покое 50-90 ударов в минуту

Критерий исключения:

• Участники, прошедшие химиотерапию в течение 14 дней до регистрации, или те, кто не оправился от всех токсических эффектов, связанных с предшествующей противоопухолевой терапией, по версии NCI-CTCAE 4.03, степень ≤1 (Исключение из этого критерия: пациенты с любой степенью алопеции допускаются к участию в исследовании). изучать). Для трастузумаба не требуется период вымывания.
• Участники, получившие лучевую терапию ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата и не восстановившиеся до степени 1 или выше от сопутствующих побочных эффектов такой терапии (за исключением алопеции и невропатии) и/или у которых было поражено ≥ 25% костного мозга. облученный.
• Участники, которые ранее получали ингибитор CDK 4/6.

• Участники с поражением центральной нервной системы (ЦНС), если они не соответствуют ВСЕМ следующим критериям:

  • Не менее 4 недель с момента завершения предшествующей терапии (включая лучевую терапию и/или хирургическое вмешательство) до начала исследуемого лечения.
  • Клинически стабильная опухоль ЦНС на момент скрининга и отсутствие приема стероидов и/или фермент-индуцирующих противоэпилептических препаратов по поводу метастазов в головной мозг.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу рибоциклибу, T-DM1 (группа A) и/или трастузумабу (группа B).
• Как правило, в этом исследовании разрешено использование любого сопутствующего лекарства, которое считается необходимым для ухода за пациентом, за исключением случаев, конкретно запрещенных ниже. Комбинированное введение исследуемых препаратов может привести к межлекарственным взаимодействиям (DDI), что потенциально может привести к снижению активности или повышению токсичности сопутствующего препарата и/или рибоциклиба.

• В настоящее время пациент получает любой из следующих препаратов и не может прекратить прием в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата (подробности см. в таблицах 1 и 2, Приложение B):

  • Известные сильные индукторы или ингибиторы CYP3A4/5, включая грейпфрут, гибриды грейпфрута, помело, карамболу и севильские апельсины.
  • Имеют узкое терапевтическое окно и преимущественно метаболизируются через CYP3A4/5.
  • Травяные препараты/лекарства, БАДы.
• Приведенный здесь список (и в таблицах 1 и 2 Приложения B) не является исчерпывающим и предназначен только для использования в качестве руководства. Список основан на базе данных по взаимодействию лекарственных средств с онкологической клинической фармакологией (дата выпуска: 29 октября 2012 г.), которая была составлена ​​на основе таблицы взаимодействия с лекарственными средствами P450 Медицинской школы Университета Индианы.
• http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/) и дополнен проектом руководства FDA для промышленности, исследования взаимодействия лекарственных средств — дизайн исследования, анализ данных и последствия для дозирования и маркировки (февраль 2012 г.) (http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm292362). .pdf) и базу данных по взаимодействию с наркотиками Вашингтонского университета (http://www.druginteractioninfo.org/). Текущие списки лекарств, которые могут вызывать удлинение интервала QT и/или желудочковую тахикардию типа «пируэт» (TdP), см. на веб-сайте CredibleMeds® (https://crediblemeds.org/).
• Участники, которые имеют любое другое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может вызвать неприемлемый риск для безопасности, противопоказание для участия пациента в клиническом испытании или поставить под угрозу соблюдение протокола (например, хронический панкреатит, хронический активный гепатит, активные нелеченые или неконтролируемые грибковые, бактериальные или вирусные инфекции и др.).
• Участники, которые перенесли серьезную операцию в течение 2 недель до начала приема исследуемого препарата или не оправились от серьезных побочных эффектов (биопсия опухоли не считается серьезной операцией).

• Участники с клинически значимыми неконтролируемыми заболеваниями сердца и/или нарушениями сердечной реполяризации, включая любое из следующего:

  • Острые коронарные синдромы в анамнезе (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) или симптоматический перикардит в течение 6 месяцев до скрининга
  • Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
  • Клинически значимые сердечные аритмии (например, желудочковая тахикардия), полная блокада левой ножки пучка Гиса, AV-блокада высокой степени (например, бифасцикулярная блокада, тип Мобитца II и АВ-блокада третьей степени
  • Документально подтвержденная кардиомиопатия
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%, как определено с помощью сканирования с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО) при скрининге

  • Синдром удлиненного интервала QT или идиопатическая внезапная смерть в семейном анамнезе, или врожденный синдром удлиненного интервала QT, или любое из следующего

    • Факторы риска Torsades de Pointe (TdP), включая нескорректированную гипокалиемию или гипомагниемию, наличие в анамнезе сердечной недостаточности или наличие в анамнезе клинически значимой/симптоматической брадикардии.
    • Невозможность определения интервала QT при скрининге (QTcF, с поправкой Фридериции)
  • Систолическое артериальное давление (САД) > 160 мм рт. ст. или < 90 мм рт. ст. при скрининге
• Известный анамнез ВИЧ-позитивности.
• Инфекция активного гепатита В и/или гепатита С
• Известные нарушения функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевания ЖКТ, которые могут значительно изменить всасывание исследуемых препаратов (например, неконтролируемые язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки).
• Сопутствующее злокачественное новообразование или злокачественное новообразование в течение 3 лет до начала приема исследуемого препарата, за исключением адекватно пролеченной базально- или плоскоклеточной карциномы, немеланоматозного рака кожи или радикально резецированного рака шейки матки. Участники со злокачественными новообразованиями менее чем за 3 года до регистрации могут считаться подходящими после обсуждения с главным исследователем.
• Участники, которые в настоящее время получают или получали системные кортикостероиды ≤2 недель до начала приема исследуемого препарата или которые не полностью оправились от побочных эффектов такого лечения. Разрешены следующие виды применения кортикостероидов: однократные дозы, местное применение (например, при сыпи), аэрозоли для ингаляций (например, при обструктивных заболеваниях дыхательных путей), глазные капли или местные инъекции (например, внутрисуставные).
• В настоящее время пациент получает варфарин или другой антикоагулянт на основе кумарина для лечения, профилактики или иным образом. Допускается терапия гепарином, низкомолекулярным гепарином (НМГ) или фондапаринуксом.
• Участие в предварительном исследовательском исследовании в течение 30 дней до регистрации или в течение 5 периодов полувыведения исследуемого продукта, в зависимости от того, что дольше.
• Пациент с оценкой по шкале Чайлд-Пью B или C.
• Участники, у которых в анамнезе несоблюдение режима лечения.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку рибоциклиб может оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери рибоциклибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится рибоциклибом. Эти риски также относятся к трасутузумабу, используемому в этом исследовании. Беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом ХГЧ (>5 мМЕ/мл).

• Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, за исключением случаев, когда они используют высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 8 недель после прекращения приема исследуемого препарата. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

  • Полное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента.
  • Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до начала исследуемого лечения. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
  • Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Для пациентов женского пола, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента.

  • Сочетание двух следующих

    • Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС)
    • Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.
• Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстинентный синдром не являются приемлемыми методами контрацепции. соответствующий клинический профиль (например, соответствует возрасту, вазомоторные симптомы в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) или перевязку маточных труб не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.
• Сексуально активные мужчины, если они не используют презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 4 месяцев после прекращения лечения, и не должны иметь ребенка в этот период. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.