Un essai clinique ouvert de phase Ib/II sur l'inhibiteur de Cdk 4/6, le ribociclib (Lee011), en association avec le trastuzumab ou le T-Dm1 pour le cancer du sein avancé/métastatique Her2-positif.

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un cancer du sein invasif confirmé histologiquement, avec une maladie localement avancée ou métastatique. Les patients sans confirmation pathologique de la maladie métastatique doivent avoir des preuves sans équivoque de métastases à partir d'un examen physique ou d'une évaluation radiologique.
• La tumeur primaire et/ou la métastase doivent avoir été testées pour ER, PR et HER 2, et être HER2 positive tel que défini par les directives ASCO-CAP 2013.
• Maladie mesurable par RECIST 1.1 (au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension > 20 mm avec des techniques d'imagerie conventionnelles ou > 10 mm avec un scanner spiralé ou une IRM) ou maladie évaluable. Les lésions osseuses (blastiques, lytiques ou mixtes) en l'absence de maladie mesurable telle que définie ci-dessus sont également acceptables.
• Traitement préalable

• Cohorte A :

  • Traitement antérieur avec au moins un régime contenant du trastuzumab et du taxane.
  • Aucun traitement antérieur par T-DM1 qui a été interrompu en raison de la progression de la maladie ou de la toxicité.
  • Pas plus de 4 lignes de traitement antérieures dans le cadre métastatique.

• Cohorte B :

  • Doit avoir reçu auparavant du trastuzumab, du pertuzumab et du T-DM1 dans un contexte néo-adjuvant, adjuvant ou métastatique.
  • Aucune limite sur les lignes de traitements antérieures.

• Cohorte C :

  • Doit avoir reçu auparavant du trastuzumab, du pertuzumab et du T-DM1 dans un contexte néo = adjuvant, adjuvant ou métastatique.
  • Maximum de 5 lignes de traitement antérieures pour la maladie métastatique.
  • Un traitement préalable par le fulvestrant est autorisé.
• Âge ≥ 18 ans.
• Statut de performance ECOG 0-2 (voir Annexe A)

• Les participants doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥1,5 x 109/L
  • Plaquettes ≥100 x 109/L
  • Hémoglobine ≥ 9 g/dL
  • Bilirubine totale < 1,5 x LSN ; ou bilirubine totale ≤ 3,0 x LSN ou bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté.
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL ou DFG calculé ≥ 50 mL/min
  • ALT/AST < 2,5 x LSN ; si métastases hépatiques, ALT/AST ≤5,0x LSN
  • RIN ≤ 1,5
  • Potassium, calcium total (corrigé pour l'albumine sérique), magnésium, sodium et phosphore dans les limites normales de l'établissement ou corrigés dans les limites normales avec des suppléments avant la première dose du médicament à l'étude

• Biopsies :

  • Cohortes B et C : tous les patients atteints d'une maladie considérée par l'investigateur traitant comme accessible en toute sécurité à la biopsie doivent subir des biopsies de recherche, comme indiqué dans le présent protocole.
  • Cohorte A : Ces biopsies sont facultatives.
• Un test de grossesse sérique négatif ≤ 72 heures avant le début du traitement à l'étude pour les femmes préménopausées et pour les femmes < 1 an après le début de la ménopause.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• Les participants doivent être capables d'avaler des gélules de Ribociclib.

• Les patients doivent avoir lors du dépistage un ECG standard à 12 dérivations avec des valeurs moyennes qui répondent aux paramètres suivants :

  • Intervalle QtcF au dépistage < 450 msec (en utilisant la correction de Friderica)
  • Fréquence cardiaque au repos de 50 à 90 bpm

Critère d'exclusion:

• Les participants qui ont subi une chimiothérapie dans les 14 jours précédant l'inscription ou ceux qui ne se sont pas remis de toutes les toxicités liées à des traitements anticancéreux antérieurs au NCI-CTCAE version 4.03 Grade ≤1 (Exception à ce critère : les patients présentant un grade quelconque d'alopécie sont autorisés à entrer dans le étude). Aucune période de sevrage n'est requise pour le trastuzumab.
• Les participants qui ont reçu une radiothérapie ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude, et qui n'ont pas récupéré au grade 1 ou mieux des effets secondaires liés à une telle thérapie (à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie) et/ou chez qui ≥ 25 % de la moelle osseuse était irradié.
• Participants ayant déjà reçu un inhibiteur de CDK 4/6.

• Participants présentant une atteinte du système nerveux central (SNC) à moins qu'ils ne répondent à TOUS les critères suivants :

  • Au moins 4 semaines entre la fin du traitement antérieur (y compris la radiothérapie et/ou la chirurgie) et le début du traitement à l'étude
  • Tumeur du SNC cliniquement stable au moment du dépistage et ne recevant pas de stéroïdes et/ou de médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques pour les métastases cérébrales.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au ribociclib, au T-DM1 (cohorte A) et/ou au trastuzumab (cohorte B).
• En général, l'utilisation de tout médicament concomitant jugé nécessaire pour les soins du patient est autorisée dans cette étude, sauf dans les cas spécifiquement interdits ci-dessous. L'administration combinée des médicaments à l'étude pourrait entraîner des interactions médicamenteuses (DDI) susceptibles d'entraîner une activité réduite ou une toxicité accrue du médicament concomitant et/ou du ribociclib.

• Le patient reçoit actuellement l'un des médicaments suivants et ne peut pas interrompre l'utilisation dans les 7 jours précédant le début du médicament à l'étude (voir (tableaux 1 et 2, annexe B pour plus de détails) :

  • Inducteurs ou inhibiteurs puissants connus du CYP3A4/5, y compris le pamplemousse, les hybrides de pamplemousse, les pomélos, les caramboles et les oranges de Séville
  • Qui ont une fenêtre thérapeutique étroite et sont principalement métabolisés par le CYP3A4/5
  • Préparations/médicaments à base de plantes, compléments alimentaires.
• La liste fournie ici (et dans les tableaux 1 et 2, annexe B) ​​n'est pas exhaustive et est uniquement destinée à servir de guide. La liste est basée sur la base de données sur les interactions médicamenteuses en pharmacologie clinique en oncologie (date de publication : 29 octobre 2012), qui a été compilée à partir du tableau d'interaction médicamenteuse P450 de l'Indiana University School of Medicine.
• http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/) et complétée par le document FDA Draft Guidance for Industry, Drug Interaction Studies - Study Design, Data Analysis, and Implications for Dosing and Labeling (février 2012) (http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm292362 .pdf) et la base de données sur les interactions médicamenteuses de l'Université de Washington (http://www.druginteractioninfo.org/). Pour les listes actuelles de médicaments pouvant causer un allongement de l'intervalle QT et/ou des torsades de pointes (TdP), consultez le site Web de CredibleMeds® (https://crediblemeds.org/).
• Les participants qui ont toute autre condition médicale concomitante grave et/ou non contrôlée qui, selon le jugement de l'investigateur, entraînerait des risques de sécurité inacceptables, contre-indiquerait la participation du patient à l'essai clinique ou compromettrait le respect du protocole (par ex. pancréatite chronique, hépatite chronique active, infections fongiques, bactériennes ou virales actives non traitées ou non contrôlées, etc.).
• Les participants qui ont subi une intervention chirurgicale majeure dans les 2 semaines précédant le début du médicament à l'étude ou qui n'ont pas récupéré d'effets secondaires majeurs (la biopsie tumorale n'est pas considérée comme une intervention chirurgicale majeure).

• Les participants qui ont une maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée et/ou des anomalies de la repolarisation cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent) ou péricardite symptomatique dans les 6 mois précédant le dépistage
  • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association)
  • Arythmies cardiaques cliniquement significatives (par ex. tachycardie ventriculaire), bloc de branche gauche complet, bloc AV de haut grade (par ex. bloc bifasciculaire, Mobitz type II et bloc AV du troisième degré
  • Cardiomyopathie documentée
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % telle que déterminée par l'acquisition multiple (MUGA) ou l'échocardiogramme (ECHO) lors du dépistage

  • Syndrome du QT long ou antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou syndrome du QT long congénital, ou l'un des éléments suivants

    • Facteurs de risque de torsades de pointe (TdP), y compris hypokaliémie ou hypomagnésémie non corrigée, antécédents d'insuffisance cardiaque ou antécédents de bradycardie cliniquement significative/symptomatique.
    • Incapacité à déterminer l'intervalle QT lors du dépistage (QTcF, en utilisant la correction de Fridericia)
  • Pression artérielle systolique (PAS) > 160 mmHg ou <90 mmHg au moment du dépistage
• Antécédents connus de séropositivité.
• Infection active par l'hépatite B et/ou l'hépatite C
• Altération connue de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption des médicaments à l'étude (par exemple, maladies ulcéreuses non contrôlées, nausées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle).
• Malignité concomitante ou malignité dans les 3 ans précédant le début du médicament à l'étude, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde traité de manière adéquate, d'un cancer de la peau non mélanomateux ou d'un cancer du col de l'utérus curativement réséqué. Les participants atteints de tumeurs malignes moins de 3 ans avant l'inscription peuvent être considérés comme éligibles après discussion avec l'investigateur principal.
• - Participants qui reçoivent actuellement ou ont reçu des corticostéroïdes systémiques ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude, ou qui ne se sont pas complètement remis des effets secondaires d'un tel traitement. Les utilisations suivantes des corticostéroïdes sont autorisées : doses uniques, applications topiques (par exemple, pour les éruptions cutanées), pulvérisations inhalées (par exemple, pour les maladies obstructives des voies respiratoires), gouttes ophtalmiques ou injections locales (par exemple, intra-articulaires).
• Le patient reçoit actuellement de la warfarine ou un autre anticoagulant dérivé de la coumarine pour le traitement, la prophylaxie ou autre. Un traitement par héparine, héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou fondaparinux est autorisé.
• Participation à une étude expérimentale antérieure dans les 30 jours précédant l'inscription ou dans les 5 demi-vies du produit expérimental, selon la plus longue.
• Patient avec un score de Child-Pugh B ou C.
• Participants ayant des antécédents de non-observance des traitements médicaux.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le ribociclib peut avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons, secondaire au traitement de la mère par le ribociclib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le ribociclib. Ces risques s'appliquent également au trasutuzumab utilisé dans cette étude. La grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire hCG positif (> 5 mUI/mL).

• Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception très efficaces tout au long de l'étude et pendant 8 semaines après l'arrêt du médicament à l'étude. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

  • Abstinence totale lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient.
  • Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie) ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones
  • Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Pour les patientes participant à l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de cette patiente

  • Combinaison des deux suivants

    • Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU)
    • Méthodes barrières de contraception : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide.
• L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes il y a au moins six semaines. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.
• Les hommes sexuellement actifs à moins qu'ils n'utilisent un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament et pendant 4 mois après l'arrêt du traitement et ne doivent pas avoir d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal.