Otevřená klinická studie fáze Ib/II s inhibitorem Cdk 4/6, Ribociclib (Lee011), v kombinaci s trastuzumabem nebo T-Dm1 pro pokročilý/metastatický Her2-pozitivní karcinom prsu.

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky potvrzenou invazivní rakovinu prsu s lokálně pokročilým nebo metastatickým onemocněním. Pacienti bez patologického potvrzení metastatického onemocnění by měli mít jednoznačný důkaz metastázy z fyzikálního vyšetření nebo radiologického vyšetření.
• Primární nádor a/nebo metastáza musí být testovány na ER, PR a HER 2 a musí být HER2 pozitivní, jak je definováno v pokynech ASCO-CAP z roku 2013.
• Onemocnění měřitelné pomocí RECIST 1.1 (alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru > 20 mm konvenčními zobrazovacími technikami nebo > 10 mm pomocí spirálního CT nebo MRI) nebo hodnotitelné onemocnění. Kostní léze (blastické, lytické nebo smíšené) v nepřítomnosti měřitelného onemocnění, jak je definováno výše, jsou také přijatelné.
• Předchozí ošetření

• kohorta A:

  • Předchozí léčba alespoň jedním režimem obsahujícím trastuzumab a taxan.
  • Žádná předchozí léčba T-DM1, která byla přerušena kvůli progresi onemocnění nebo toxicitě.
  • Ne více než 4 předchozí linie terapie u metastatického onemocnění.

• Kohorta B:

  • Musí dříve dostávat trastuzumab, pertuzumab a T-DM1 v neoadjuvantní, adjuvantní nebo metastatické léčbě.
  • Bez omezení na předchozí řady terapií.

• Kohorta C:

  • Musí být předtím léčen trastuzumabem, pertuzumabem a T-DM1 v neo=adjuvantní, adjuvantní nebo metastatické léčbě.
  • Maximálně 5 předchozích linií terapie metastatického onemocnění.
  • Předchozí léčba fulvestrantem je povolena.
• Věk ≥ 18 let.
• Stav výkonu ECOG 0-2 (viz příloha A)

• Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 x 109/l
  • Krevní destičky ≥100 x 109/l
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  • Celkový bilirubin < 1,5xULN; nebo celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN nebo přímý bilirubin ≤ 1,5 x ULN u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem.
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl nebo vypočtená GFR ≥ 50 ml/min
  • ALT/AST <2,5x ULN; pokud jaterní metastázy, ALT/AST ≤5,0x ULN
  • INR ≤ 1,5
  • Draslík, celkový vápník (upravený na sérový albumin), hořčík, sodík a fosfor v rámci normálních limitů pro instituci nebo upravené na normální limity pomocí doplňků před první dávkou studijního léku

• Biopsie:

  • Skupiny B a C: všichni pacienti s onemocněním, které ošetřující zkoušející považuje za bezpečně dostupné pro biopsii, musí podstoupit výzkumné biopsie, jak je uvedeno v tomto protokolu.
  • Kohorta A: Takové biopsie jsou volitelné.
• Negativní těhotenský test v séru ≤ 72 hodin před zahájením studijní léčby u premenopauzálních žen a u žen < 1 rok po nástupu menopauzy.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Účastníci musí být schopni spolknout tobolky Ribociclib.

• Pacienti musí mít při screeningu standardní 12svodové EKG se středními hodnotami, které splňují následující parametry:

  • Interval QtcF při screeningu < 450 ms (s použitím Frideričiny korekce)
  • Klidová srdeční frekvence 50-90 tepů za minutu

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii během 14 dnů před registrací, nebo ti, kteří se nezotavili ze všech toxicit souvisejících s předchozí protinádorovou terapií podle NCI-CTCAE verze 4.03 Stupeň ≤1 (Výjimka z tohoto kritéria: pacienti s jakýmkoli stupněm alopecie mohou vstoupit do studie). Trastuzumab nevyžaduje žádné vymývací období.
• Účastníci, kteří podstoupili radioterapii ≤ 2 týdny před zahájením studovaného léku a kteří se nezotabili na stupeň 1 nebo lepší ze souvisejících vedlejších účinků takové terapie (kromě alopecie a neuropatie) a/nebo u kterých bylo ≥ 25 % kostní dřeně ozářené.
• Účastníci, kteří dříve dostávali inhibitor CDK 4/6.

• Účastníci s postižením centrálního nervového systému (CNS), pokud nesplňují VŠECHNA z následujících kritérií:

  • Alespoň 4 týdny od předchozího ukončení terapie (včetně ozařování a/nebo chirurgického zákroku) do zahájení studijní léčby
  • Klinicky stabilní nádor CNS v době screeningu a bez podávání steroidů a/nebo antiepileptik indukujících enzymy pro mozkové metastázy.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako ribociclib, T-DM1 (Kohorta A) a/nebo Trastuzumab (Kohorta B).
• Obecně je v této studii povoleno použití jakékoli souběžné medikace, která je považována za nezbytnou pro péči o pacienta, s výjimkou výslovně zakázaných níže. Kombinované podávání studovaných léčiv by mohlo vést k lékovým interakcím (DDI), které by mohly potenciálně vést ke snížené aktivitě nebo zvýšené toxicitě současně podávané medikace a/nebo Ribociklibu.

• Pacient v současné době užívá některý z následujících léků a nemůže přerušit užívání během 7 dnů před zahájením studie (podrobnosti viz tabulky 1 a 2, příloha B):

  • Známé silné induktory nebo inhibitory CYP3A4/5, včetně grapefruitu, grapefruitových hybridů, pummelos, star-ovoce a sevillských pomerančů
  • Ty mají úzké terapeutické okno a jsou převážně metabolizovány prostřednictvím CYP3A4/5
  • Bylinné přípravky/léky, doplňky stravy.
• Zde uvedený seznam (a v tabulkách 1 a 2 v příloze B) není vyčerpávající a slouží pouze jako vodítko. Seznam je založen na databázi lékových interakcí lék-lék z klinické farmakologie onkologie (datum vydání: 29. října 2012), která byla sestavena z tabulky lékových interakcí P450 lékařské fakulty Indiana University.
• http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/) a doplněné návrhem pokynů FDA pro průmysl, studie lékových interakcí – návrh studie, analýza dat a důsledky pro dávkování a označování (únor 2012) (http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm292362 .pdf) a databázi lékových interakcí University of Washington (http://www.druginteractioninfo.org/). Aktuální seznamy léků, které mohou způsobit prodloužení QT intervalu a/nebo torsades de pointes (TdP), naleznete na webových stránkách CredibleMeds® (https://crediblemeds.org/).
• Účastníci, kteří mají jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího způsobil nepřijatelná bezpečnostní rizika, kontraindikoval účast pacienta v klinickém hodnocení nebo ohrozil dodržování protokolu (např. chronická pankreatitida, chronická aktivní hepatitida, aktivní neléčené nebo nekontrolované plísňové, bakteriální nebo virové infekce atd.).
• Účastníci, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok během 2 týdnů před zahájením studie s lékem nebo se nezotavili z hlavních vedlejších účinků (biopsie nádoru se nepovažuje za velký chirurgický zákrok).

• Účastníci, kteří mají klinicky významné, nekontrolované srdeční onemocnění a/nebo abnormality srdeční repolarizace, včetně některé z následujících:

  • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronárních tepen, koronární angioplastiky nebo stentování) nebo symptomatická perikarditida během 6 měsíců před screeningem
  • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association)
  • Klinicky významné srdeční arytmie (např. ventrikulární tachykardie), kompletní blok levého raménka, AV blokáda vysokého stupně (např. bifascikulární blok, Mobitz typ II a AV blokáda třetího stupně
  • Dokumentovaná kardiomyopatie
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno skenováním s vícenásobným hradlováním (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO) při screeningu

  • Syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu nebo některý z následujících

    • Rizikové faktory pro Torsades de Pointe (TdP) včetně nekorigované hypokalémie nebo hypomagnezémie, srdečního selhání v anamnéze nebo klinicky významné/symptomatické bradykardie v anamnéze.
    • Neschopnost určit QT interval při screeningu (QTcF, pomocí Fridericiovy korekce)
  • Systolický krevní tlak (SBP) >160 mmHg nebo <90 mmHg při screeningu
• Známá historie HIV pozitivity.
• Aktivní infekce hepatitidy B a/nebo hepatitidy C
• Známé poškození gastrointestinální (GI) funkce nebo GI onemocnění, které může významně změnit absorpci studovaných léčiv (např. nekontrolovaná ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva).
• Souběžná malignita nebo malignita během 3 let před zahájením studie s lékem, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu, nemelanomatózního karcinomu kůže nebo kurativního resekovaného karcinomu děložního čípku. Účastníci s malignitami méně než 3 roky před registrací mohou být považováni za způsobilé po projednání s hlavním zkoušejícím.
• Účastníci, kteří v současné době dostávají nebo dostávali systémové kortikosteroidy ≤ 2 týdny před zahájením studie léku, nebo kteří se plně nezotabili z vedlejších účinků takové léčby. Povolena jsou následující použití kortikosteroidů: jednotlivé dávky, topické aplikace (např. při vyrážce), inhalační spreje (např. při obstrukčních onemocněních dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární).
• Pacient v současné době užívá warfarin nebo jiné antikoagulanty odvozené od kumarinu pro léčbu, profylaxi nebo jinak. Povolena je terapie heparinem, nízkomolekulárním heparinem (LMWH) nebo fondaparinuxem.
• Účast v předchozí výzkumné studii do 30 dnů před zařazením nebo do 5 poločasů hodnoceného produktu, podle toho, co je delší.
• Pacient s Child-Pugh skóre B nebo C.
• Účastníci, kteří v minulosti nedodržovali lékařské terapie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože Ribociclib má potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky přípravkem Ribociclib, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena přípravkem Ribociclib. Tato rizika platí také pro trasutuzumab použitý v této studii. Těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním laboratorním testem hCG (>5 mIU/ml).

• Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce po celou dobu studie a 8 týdnů po vysazení studovaného léku. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

  • Úplná abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta.
  • Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
  • Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). U pacientek ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta

  • Kombinace dvou následujících

    • Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS)
    • Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem.
• Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nejsou v plodném věku, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodný klinický profil (např. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.
• Sexuálně aktivní muži, pokud nepoužijí kondom během pohlavního styku během užívání léku a po dobu 4 měsíců po ukončení léčby, a neměli by v tomto období zplodit dítě. Kondom musí používat také muži po vazektomii, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou.