Cdk 4/6 gátló, ribociklib (Lee011), trastuzumabbal vagy T-Dm1-gyel kombinált, nyílt, Ib/II. fázisú klinikai vizsgálat előrehaladott/metasztatikus Her2-pozitív emlőrák kezelésére.

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek szövettanilag igazolt invazív emlőrákban kell lenniük, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegséggel. Azoknál a betegeknél, akiknél a metasztázisos betegség patológiás megerősítése nem történt, a fizikális vizsgálat vagy radiológiai értékelés alapján egyértelmű bizonyítékkal kell rendelkezni a metasztázisra.
• Az elsődleges daganatot és/vagy az áttétet ER, PR és HER 2 szempontjából vizsgálták, és a 2013-as ASCO-CAP irányelvek szerint HER2-pozitívnak kell lennie.
• RECIST 1.1-gyel mérhető betegség (legalább egy olyan elváltozás, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető > 20 mm hagyományos képalkotó technikákkal vagy > 10 mm spirális CT-vel vagy MRI-vel) vagy értékelhető betegség. A fent meghatározott mérhető betegség hiányában a csontsérülések (blasztikus, litikus vagy vegyes) szintén elfogadhatók.
• Előzetes kezelés

• A kohorsz:

  • Előzetes kezelés legalább egy trastuzumabot és taxánt tartalmazó sémával.
  • A betegség progressziója vagy toxicitása miatt abbahagyott korábbi T-DM1-kezelés nem történt.
  • Legfeljebb 4 korábbi terápiasorozat metasztatikus környezetben.

• B kohorsz:

  • Előzetesen Trastuzumabot, pertuzumabot és T-DM1-et kellett kapnia neoadjuváns, adjuváns vagy metasztatikus környezetben.
  • Nincs korlátozás a korábbi terápiás vonalakra.

• C kohorsz:

  • Előzetesen Trastuzumabot, pertuzumabot és T-DM1-et kellett kapnia neo=adjuváns, adjuváns vagy metasztatikus környezetben.
  • Legfeljebb 5 korábbi kezelési sor metasztatikus betegség esetén.
  • Előzetes fulvesztrant kezelés megengedett.
• Életkor ≥ 18 év.
• ECOG teljesítmény állapota 0-2 (lásd az A függeléket)

• A résztvevőknek megfelelő szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • Abszolút neutrofilszám ≥1,5 x 109/L
  • Vérlemezkék ≥100 x 109/L
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  • Összes bilirubin < 1,5xULN; vagy teljes bilirubin ≤ 3,0 x ULN vagy direkt bilirubin ≤ 1,5 x ULN jól dokumentált Gilbert-szindrómás betegeknél.
  • Szérum kreatinin ≤ 1,5 mg/dl vagy számított GFR ≥ 50 ml/perc
  • ALT/AST <2,5x ULN; májmetasztázisok esetén ALT/AST ≤5,0x ULN
  • INR ≤ 1,5
  • Kálium, teljes kalcium (szérumalbuminra korrigálva), magnézium, nátrium és foszfor az intézményre vonatkozó normál határokon belül, vagy a normál határokon belülire korrigálva kiegészítőkkel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt

• Biopsziák:

  • B és C kohorsz: minden olyan betegségben szenvedő betegnek, akit a kezelő vizsgáló a biopsziához biztonságosan hozzáférhetőnek ítél, kutatási biopszián kell átesnie, a jelen jegyzőkönyvben leírtak szerint.
  • A kohorsz: Az ilyen biopsziák nem kötelezőek.
• Negatív szérum terhességi teszt ≤ 72 órával a vizsgálati kezelés megkezdése előtt premenopauzális nőknél és a menopauza kezdete után 1 évnél fiatalabb nőknél.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.
• A résztvevőknek képesnek kell lenniük a Ribociclib kapszulák lenyelésére.

• A szűréskor a betegeknek szabványos 12 elvezetéses EKG-val kell rendelkezniük, amelynek átlagértékei megfelelnek a következő paramétereknek:

  • QtcF intervallum szűréskor < 450 ms (Friderica-korrekciót használva)
  • Nyugalmi pulzusszám 50-90 bpm

Kizárási kritériumok:

• Azok a résztvevők, akik a regisztrációt megelőző 14 napon belül kemoterápiában részesültek, vagy azok, akik nem gyógyultak meg az NCI-CTCAE 4.03-as verzió 4.03-as verziójának ≤1-es fokozatú korábbi rákellenes kezeléseivel kapcsolatos összes toxicitásból (kivétel ez alól: bármilyen fokú alopeciában szenvedő betegek beléphetnek a tanulmány). A Trastuzumab esetében nincs szükség kimosódási időszakra.
• Azok a résztvevők, akik sugárkezelésben részesültek ≤ 2 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, és nem gyógyultak meg 1. vagy jobb fokozatra az ilyen terápia kapcsolódó mellékhatásaiból (kivéve az alopecia és a neuropathia) és/vagy akiknél a csontvelő ≥ 25%-a volt besugárzott.
• Azok a résztvevők, akik korábban CDK 4/6 inhibitort kaptak.

• Központi idegrendszeri (CNS) érintett résztvevők, kivéve, ha megfelelnek az ÖSSZES alábbi kritériumnak:

  • Legalább 4 hét az előző terápia befejezésétől (beleértve a sugárzást és/vagy műtétet) a vizsgálati kezelés megkezdéséig
  • Klinikailag stabil központi idegrendszeri daganat a szűrés idején, és nem kapott szteroidot és/vagy enzimindukáló epilepszia elleni gyógyszert agyi áttétek miatt.
• A ribociklibhez, a T-DM1-hez (A kohorsz) és/vagy a trastuzumabhoz (B kohorsz) hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók.
• Általánosságban elmondható, hogy ebben a vizsgálatban bármely, a beteg ellátásához szükségesnek ítélt gyógyszer egyidejű alkalmazása megengedett, kivéve az alábbiakban kifejezetten tiltott eseteket. A vizsgálati gyógyszerek kombinált alkalmazása gyógyszer-gyógyszer interakciókat (DDI) eredményezhet, amelyek potenciálisan az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer és/vagy a Ribociclib aktivitásának csökkenéséhez vagy fokozott toxicitásához vezethetnek.

• A beteg jelenleg a következő gyógyszerek bármelyikét kapja, és a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 7 napon belül nem hagyhatja abba a használatát (részletekért lásd (1. és 2. táblázat, B. függelék):

  • A CYP3A4/5 ismert erős induktorai vagy gátlói, beleértve a grapefruitot, a grapefruit hibrideket, a pummelókat, a csillaggyümölcsöt és a sevillai narancsot
  • Ezek szűk terápiás ablakkal rendelkeznek, és túlnyomórészt a CYP3A4/5-ön keresztül metabolizálódnak
  • Növényi készítmények/gyógyszerek, étrend-kiegészítők.
• Az itt (és az 1. és 2. táblázatban, B. függelékben) közölt lista nem teljes, és csak útmutatóként szolgál. A lista az Oncology Clinical Pharmacology Drug-Drug Interaction Database (megjelenés dátuma: 2012. október 29.) alapján készült, amelyet az Indiana Egyetem Orvostudományi Karának P450 gyógyszerkölcsönhatási táblázatából állítottak össze.
• http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/) és kiegészítve az FDA Útmutató az iparhoz, a gyógyszerkölcsönhatás-tanulmányok tervezetével – a tanulmánytervezés, az adatelemzés és az adagolás és a címkézés következményei (2012. február) (http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm292362292). .pdf), valamint a Washingtoni Egyetem Kábítószer-kölcsönhatási Adatbázisa (http://www.druginteractioninfo.org/). A QT-megnyúlást és/vagy torsades de pointes-t (TdP) okozó gyógyszerek aktuális listáját a CredibleMeds® webhelyén találja (https://crediblemeds.org/).
• Azok a résztvevők, akiknek bármely más egyidejű súlyos és/vagy ellenőrizetlen egészségügyi állapota van, amely a vizsgáló megítélése szerint elfogadhatatlan biztonsági kockázatot jelentene, ellenjavallná a betegnek a klinikai vizsgálatban való részvételét vagy veszélyeztetné a protokoll betartását (pl. krónikus hasnyálmirigy-gyulladás, krónikus aktív hepatitis, aktív, kezeletlen vagy nem kontrollált gombás, bakteriális vagy vírusos fertőzések stb.).
• Azok a résztvevők, akiken a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 2 héten belül nagy műtéten estek át, vagy akik nem gyógyultak meg a jelentős mellékhatásokból (a tumorbiopszia nem számít jelentős műtétnek).

• Klinikailag jelentős, nem kontrollált szívbetegségben és/vagy szív repolarizációs rendellenességben szenvedő résztvevők, beleértve a következők bármelyikét:

  • A szűrést megelőző 6 hónapon belül akut koszorúér-szindrómák (beleértve a szívinfarktust, az instabil anginát, a coronaria bypass graftot, a coronaria angioplasztikát vagy a stentelést) vagy a tünetekkel járó szívburokgyulladás anamnézisében
  • Dokumentált pangásos szívelégtelenség története (New York Heart Association funkcionális besorolása III-IV)
  • Klinikailag jelentős szívritmuszavarok (pl. kamrai tachycardia), teljes bal oldali köteg blokk, magas fokú AV-blokk (pl. bifascicularis blokk, Mobitz II típusú és harmadik fokú AV-blokk
  • Dokumentált kardiomiopátia
  • Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50%, többszörös kapuzott felvétel (MUGA) vizsgálattal vagy echokardiogrammal (ECHO) meghatározva a szűréskor

  • Hosszú QT-szindróma vagy a családban előfordult idiopátiás hirtelen halál vagy veleszületett hosszú QT-szindróma, vagy az alábbiak bármelyike

    • A Torsades de Pointe (TdP) kockázati tényezői, beleértve a korrigálatlan hypokalaemia vagy hypomagnesaemia, a kórtörténetben szereplő szívelégtelenség vagy klinikailag jelentős/tünetekkel járó bradycardia.
    • Képtelenség meghatározni a QT-intervallumot a szűrés során (QTcF, Fridericia korrekciójával)
  • A szisztolés vérnyomás (SBP) >160 Hgmm vagy <90 Hgmm a szűréskor
• A HIV-pozitivitás ismert története.
• Aktív hepatitis B és/vagy Hepatitis C fertőzés
• A gasztrointesztinális (GI) funkció ismert károsodása vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a vizsgált gyógyszerek felszívódását (pl. kontrollálatlan fekélyes betegségek, kontrollálatlan hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció).
• Egyidejű rosszindulatú daganat vagy rosszindulatú daganat a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 3 éven belül, kivéve a megfelelően kezelt bazális vagy laphámsejtes karcinómát, nem melanomás bőrrákot vagy gyógyítólag reszekált méhnyakrákot. Azok a résztvevők, akik a regisztrációt megelőzően 3 évnél rövidebb időn belül rosszindulatú daganatban szenvednek, a fő vizsgálóval folytatott megbeszélést követően jogosultnak tekinthetők.
• Azok a résztvevők, akik jelenleg szisztémás kortikoszteroidokat kapnak vagy kaptak ≤2 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy akik nem gyógyultak meg teljesen az ilyen kezelés mellékhatásaiból. A kortikoszteroidok következő alkalmazásai megengedettek: egyszeri adagok, helyi alkalmazás (pl. kiütések esetén), inhalációs spray (pl. obstruktív légúti betegségek esetén), szemcseppek vagy helyi injekciók (például intraartikulárisan).
• A beteg jelenleg warfarint vagy más kumarin eredetű véralvadásgátlót kap kezelés, megelőzés vagy egyéb célból. A heparinnal, alacsony molekulatömegű heparinnal (LMWH) vagy fondaparinuxszal végzett terápia megengedett.
• Részvétel egy korábbi vizsgálati vizsgálatban a beiratkozást megelőző 30 napon belül vagy a vizsgálati készítmény 5 felezési idejében, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
• B vagy C Child-Pugh pontszámú beteg.
• Azok a résztvevők, akik korábban nem tartották be az orvosi terápiákat.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a Ribociclib teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya Ribociclib-kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát Ribociclib-bal kezelik. Ezek a kockázatok a vizsgálatban használt trasutuzumabra is vonatkoznak. Terhesség alatt a nőstény fogamzás utáni állapotát értjük a terhesség végéig, amelyet pozitív hCG laboratóriumi teszt igazol (>5 mIU/ml).

• Fogamzóképes korú nők, minden olyan nő, aki fiziológiailag képes teherbe esni, kivéve, ha nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálat során és a vizsgált gyógyszer abbahagyása után 8 hétig. A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők:

  • Teljes absztinencia, ha ez összhangban van a beteg preferált és szokásos életmódjával.
  • Nők sterilizálása (műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át méheltávolítással vagy anélkül) vagy petevezeték lekötése legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Egyedül végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint-ellenőrzés igazolta
  • Férfi sterilizálás (legalább 6 hónappal a szűrés előtt). A vizsgálatban részt vevő nőbetegek esetében a vazectomizált férfi partnernek kell az egyetlen partnernek lennie

  • A következő kettő kombinációja

    • Méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése
    • A fogamzásgátlás akadályozó módszerei: óvszer vagy okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/gél/film/krém/hüvelykúp.
• Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, ovuláció utáni módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer. A nőket akkor tekintik posztmenopauzásnak és nem fogamzóképesnek, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoeán estek át. megfelelő klinikai profil (pl. életkornak megfelelő, vazomotoros tünetek a kórelőzményben), vagy legalább hat hete műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon (histerektómiával vagy anélkül) vagy petevezeték-lekötésen esett át. Egyedül a peteeltávolítás esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése megerősítette.
• Szexuálisan aktív férfiak, kivéve, ha óvszert használnak a közösülés során a gyógyszer szedése alatt és a kezelés abbahagyása után 4 hónapig, és ebben az időszakban nem vállalhatnak gyermeket. Az óvszert vazectomizált férfiaknak is használniuk kell, hogy megakadályozzák a gyógyszer magfolyadékon keresztüli bejutását.