Avoin vaiheen Ib/II kliininen Cdk 4/6 -estäjän, ribociklibin (Lee011) yhdistelmä trastutsumabin tai T-Dm1:n kanssa pitkälle edenneen/metastaattisen Her2-positiivisen rintasyövän hoitoon.

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujilla on oltava histologisesti vahvistettu invasiivinen rintasyöpä, jolla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen sairaus. Potilailla, joilla ei ole patologista vahvistusta metastasoituneesta taudista, tulee olla yksiselitteisiä todisteita etäpesäkkeistä fyysisen tutkimuksen tai radiologisen arvioinnin perusteella.
• Primaarisesta kasvaimesta ja/tai etäpesäkkeestä on oltava testattu ER, PR ja HER 2, ja sen on oltava HER2-positiivinen vuoden 2013 ASCO-CAP-ohjeiden mukaisesti.
• Mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:llä (vähintään yksi leesio, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdessä ulottuvuudessa > 20 mm tavanomaisilla kuvantamistekniikoilla tai > 10 mm spiraali-TT:llä tai MRI:llä) tai arvioitava sairaus. Luuvauriot (blastiset, lyyttiset tai sekalaiset) edellä määritellyn mitattavissa olevan sairauden puuttuessa ovat myös hyväksyttäviä.
• Aikaisempi hoito

• Kohortti A:

  • Aiempi hoito vähintään yhdellä trastutsumabia ja taksaania sisältävällä hoito-ohjelmalla.
  • Ei aikaisempaa T-DM1-hoitoa, joka keskeytettiin taudin etenemisen tai toksisuuden vuoksi.
  • Enintään 4 aikaisempaa hoitolinjaa metastaattisissa olosuhteissa.

• Kohortti B:

  • On täytynyt saada aiemmin trastutsumabia, pertutsumabia ja T-DM1:tä neoadjuvantti-, adjuvantti- tai metastaattisissa olosuhteissa.
  • Ei rajoituksia aikaisemmille hoitolinjoille.

• Kohortti C:

  • On täytynyt saada aiemmin trastutsumabia, pertutsumabia ja T-DM1:tä neo=adjuvantti-, adjuvantti- tai metastaattisissa olosuhteissa.
  • Enintään 5 aikaisempaa hoitolinjaa metastaattisen taudin hoitoon.
  • Aiempi hoito fulvestrantilla on sallittu.
• Ikä ≥ 18 vuotta.
• ECOG-suorituskykytila ​​0-2 (katso liite A)

• Osallistujilla on oltava riittävä elinten ja luuytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,5 x 109/l
  • Verihiutaleet ≥100 x 109/l
  • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl
  • Kokonaisbilirubiini < 1,5 x ULN; tai kokonaisbilirubiini ≤ 3,0 x ULN tai suora bilirubiini ≤ 1,5 x ULN potilailla, joilla on hyvin dokumentoitu Gilbertin syndrooma.
  • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 mg/dl tai laskettu GFR ≥ 50 ml/min
  • ALT/AST <2,5x ULN; jos etäpesäkkeitä maksassa, ALT/AST ≤5,0x ULN
  • INR ≤ 1,5
  • Kalium, kokonaiskalsium (korjattu seerumin albumiiniin), magnesium, natrium ja fosfori laitoksen normaaleissa rajoissa tai korjattu normaaleihin rajoihin lisäravinteilla ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta

• Biopsiat:

  • Kohortit B ja C: Kaikilta potilailta, joilla on sairaus, jonka hoitava tutkija pitää turvallisesti biopsiaa varten, on tehtävä tutkimusbiopsiat tässä pöytäkirjassa kuvatulla tavalla.
  • Kohortti A: Tällaiset biopsiat ovat valinnaisia.
• Negatiivinen seerumin raskaustesti ≤ 72 tuntia ennen tutkimushoidon aloittamista premenopausaalisilla naisilla ja naisilla < 1 vuosi vaihdevuosien alkamisen jälkeen.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
• Osallistujien on kyettävä nielemään Ribociclib-kapseleita.

• Potilailla on oltava seulonnassa tavallinen 12-kytkentäinen EKG, jonka keskiarvot täyttävät seuraavat parametrit:

  • QtcF-väli seulonnassa < 450 ms (käyttämällä Friderican korjausta)
  • Leposyke 50-90 bpm

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa 14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä tai jotka eivät ole toipuneet kaikista aikaisempiin syövänvastaisiin hoitoihin liittyvistä toksisuudesta NCI-CTCAE-versioon 4.03, luokka ≤1 (poikkeus tähän kriteeriin: potilaat, joilla on minkä tahansa asteinen hiustenlähtö, saavat tulla opiskelu). Trastutsumabille ei vaadita huuhtoutumisaikaa.
• Osallistujat, jotka ovat saaneet sädehoitoa ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista ja jotka eivät ole toipuneet 1. asteeseen tai parempaan tällaisen hoidon sivuvaikutuksista (paitsi hiustenlähtö ja neuropatia) ja/tai joiden luuytimestä oli ≥ 25 % säteilytetty.
• Osallistujat, jotka ovat aiemmin saaneet CDK 4/6 -estäjää.

• Osallistujat, joilla on keskushermoston (CNS) vaikutus, elleivät he täytä KAIKKI seuraavista kriteereistä:

  • Vähintään 4 viikkoa aiemman hoidon päättymisestä (mukaan lukien sädehoito ja/tai leikkaus) tutkimushoidon aloittamiseen
  • Kliinisesti stabiili keskushermoston kasvain seulonnan aikana, mutta ei saa steroideja ja/tai entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä aivometastaasien varalta.
• Aiempi allerginen reaktio, joka johtuu yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin ribosiklib, T-DM1 (kohortti A) ja/tai trastutsumabi (kohortti B).
• Yleisesti ottaen kaikkien potilaan hoidon kannalta tarpeellisiksi katsottujen samanaikaisten lääkkeiden käyttö on sallittua tässä tutkimuksessa, ellei alla ole erikseen kiellettyä. Tutkimuslääkkeiden yhdistelmäkäyttö voi johtaa lääkeaineiden välisiin yhteisvaikutuksiin (DDI), jotka voivat mahdollisesti johtaa samanaikaisen lääkkeen ja/tai ribosiklibin aktiivisuuden vähenemiseen tai lisääntyneeseen toksisuuteen.

• Potilas saa parhaillaan mitä tahansa seuraavista lääkkeistä, eikä hän voi lopettaa käyttöä 7 päivän kuluessa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista (katso (lisätietoja taulukoista 1 ja 2, liite B):

  • Tunnetut voimakkaat CYP3A4/5:n indusoijat tai estäjät, mukaan lukien greippi, greippihybridit, pummelot, tähtihedelmät ja Sevillan appelsiinit
  • Niillä on kapea terapeuttinen ikkuna ja ne metaboloituvat pääasiassa CYP3A4/5:n kautta
  • Kasviperäiset valmisteet/lääkkeet, ravintolisät.
• Tässä (ja taulukoissa 1 ja 2, liite B) oleva luettelo ei ole kattava, ja se on tarkoitettu vain ohjeeksi. Luettelo perustuu Oncology Clinical Pharmacology Drug-Drug Interaction Database (julkaisupäivä: 29.10.2012), joka on koottu Indiana University School of Medicinein P450 Drug Interaction Table -taulukosta.
• http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/) ja sitä on täydennetty FDA:n ohjeluonnoksella teollisuudelle, lääkevuorovaikutustutkimukset – tutkimuksen suunnittelu, data-analyysi ja vaikutukset annosteluun ja merkintöihin (helmikuu 2012) (http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm29236292). .pdf) ja Washingtonin yliopiston Drug Interaction Database (http://www.druginteractioninfo.org/). Katso nykyiset luettelot lääkkeistä, jotka voivat aiheuttaa QT-ajan pidentymistä ja/tai torsades de pointes (TdP), CredibleMeds®-verkkosivustolta (https://crediblemeds.org/).
• Osallistujat, joilla on jokin muu samanaikainen vakava ja/tai hallitsematon sairaus, joka tutkijan arvion mukaan aiheuttaisi turvallisuusriskejä, joita ei voida hyväksyä, estäisi potilaan osallistumisen kliiniseen tutkimukseen tai vaarantaisi tutkimussuunnitelman noudattamisen (esim. krooninen haimatulehdus, krooninen aktiivinen hepatiitti, aktiiviset hoitamattomat tai hallitsemattomat sieni-, bakteeri- tai virusinfektiot jne.).
• Osallistujat, joille on tehty suuri leikkaus 2 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet merkittävistä sivuvaikutuksista (kasvainbiopsiaa ei pidetä suurena leikkauksena).

• Osallistujat, joilla on kliinisesti merkittävä, hallitsematon sydänsairaus ja/tai sydämen repolarisaatiohäiriöt, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi) tai oireinen perikardiitti 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa
  • Dokumentoidun sydämen vajaatoiminnan historia (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV)
  • Kliinisesti merkittävät sydämen rytmihäiriöt (esim. kammiotakykardia), täydellinen vasemman nipun haarakatkos, korkea-asteinen AV-katkos (esim. bifaskikulaarinen katkos, Mobitz tyyppi II ja kolmannen asteen AV-katkos
  • Dokumentoitu kardiomyopatia
  • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % määritettynä Multiple Gated -kuvauksella (MUGA) tai kaikukardiogrammilla (ECHO) seulonnassa

  • Pitkä QT-oireyhtymä tai suvussa idiopaattinen äkillinen kuolema tai synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä tai jokin seuraavista

    • Torsades de Pointen (TdP) riskitekijät, mukaan lukien korjaamaton hypokalemia tai hypomagnesemia, aiempi sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä/oireinen bradykardia.
    • Kyvyttömyys määrittää QT-aikaa seulonnassa (QTcF Friderician korjauksella)
  • Systolinen verenpaine (SBP) >160 mmHg tai <90 mmHg seulonnassa
• Tunnettu HIV-positiivisuuden historia.
• Aktiivinen hepatiitti B ja/tai hepatiitti C -infektio
• Tunnettu maha-suolikanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa tutkimuslääkkeiden imeytymistä (esim. hallitsemattomat haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio).
• Samanaikainen pahanlaatuinen kasvain tai pahanlaatuinen kasvain 3 vuoden sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua tyvi- tai levyepiteelisyöpää, ei-melanomatoottista ihosyöpää tai parantavasti leikattua kohdunkaulan syöpää. Osallistujat, joilla on pahanlaatuisia kasvaimia alle 3 vuotta ennen rekisteröintiä, voidaan katsoa kelpoisiksi päätutkijan kanssa keskusteltuaan.
• Osallistujat, jotka saavat tai ovat saaneet systeemisiä kortikosteroideja ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole täysin toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista. Seuraavat kortikosteroidien käyttötarkoitukset ovat sallittuja: kerta-annokset, paikalliset sovellukset (esim. ihottuman hoitoon), inhaloitavat suihkeet (esim. obstruktiiviset hengitysteiden sairaudet), silmätipat tai paikalliset injektiot (esim.
• Potilas saa parhaillaan varfariinia tai muuta kumariiniperäistä antikoagulanttia hoitoon, ennaltaehkäisyyn tai muuhun tarkoitukseen. Hoito hepariinilla, pienen molekyylipainon hepariinilla (LMWH) tai fondaparinuuksilla on sallittu.
• Osallistuminen aikaisempaan tutkimustutkimukseen 30 päivän sisällä ennen ilmoittautumista tai 5 tutkimustuotteen puoliintumisajan sisällä sen mukaan, kumpi on pidempi.
• Potilas, jolla on Child-Pugh-pisteet B tai C.
• Osallistujat, jotka eivät ole noudattaneet lääketieteellisiä hoitoja.
• Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska Ribociclib voi aiheuttaa teratogeenisia tai aborttivaikutuksia. Koska äidin Ribociclib-hoidon seurauksena on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imettäminen on lopetettava, jos äitiä hoidetaan Ribociclib-valmisteella. Nämä riskit koskevat myös tässä tutkimuksessa käytettyä trasututsumabia. Raskaus määritellään naisen tilaksi hedelmöittymisen jälkeen ja tiineyden päättymiseen saakka, mikä vahvistetaan positiivisella hCG-laboratoriotestillä (>5 mIU/ml).

• Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka määritellään naisiksi, jotka fysiologisesti voivat tulla raskaaksi, elleivät he käytä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko tutkimuksen ajan ja 8 viikon ajan tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:

  • Täydellinen raittius, kun tämä on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista.
  • Naisten sterilointi (on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto leikatulla kohdunpoistolla tai ilman) tai munanjohtimien ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla
  • Miesten sterilointi (vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa). Tutkimukseen osallistuvien naispotilaiden osalta vasektomoidun mieskumppanin tulisi olla potilaan ainoa kumppani

  • Kahden seuraavan yhdistelmä

    • Kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen
    • Estoehkäisymenetelmät: Kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/emättimen peräpuikkoa.
• Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet ja ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. sopiva kliininen profiili (esim. ikään sopiva, vasomotorisia oireita anamneesissa) tai sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohdinsidonta vähintään kuusi viikkoa sitten. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen katsotaan olevan hedelmällistä.
• Seksuaalisesti aktiiviset miehet, elleivät he käytä kondomia yhdynnän aikana lääkkeen käytön aikana ja 4 kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen, eivätkä he saa siittää lasta tänä aikana. Kondomia vaaditaan myös vasektomoiduilla miehillä, jotta lääkkeen kulkeutuminen siemennesteen kautta estyy.