En öppen fas Ib/II klinisk prövning av Cdk 4/6-hämmare, Ribociclib (Lee011), i kombination med Trastuzumab eller T-Dm1 för avancerad/metastaserande Her2-positiv bröstcancer.

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha histologiskt bekräftad invasiv bröstcancer, med lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom. Patienter utan patologisk bekräftelse på metastaserande sjukdom bör ha otvetydiga bevis på metastaser från fysisk undersökning eller röntgenutvärdering.
• Den primära tumören och/eller metastasen måste ha testats för ER, PR och HER 2 och vara HER2-positiv enligt definitionen i 2013 års ASCO-CAP-riktlinjer.
• Mätbar sjukdom med RECIST 1.1 (minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension > 20 mm med konventionella bildtekniker eller > 10 mm med spiral-CT eller MRI) eller evaluerbar sjukdom. Benskador (blastiska, lytiska eller blandade) i frånvaro av mätbar sjukdom enligt definitionen ovan är också acceptabla.
• Tidigare behandling

• Kohort A:

  • Tidigare behandling med minst en regim innehållande Trastuzumab och taxan.
  • Ingen tidigare behandling med T-DM1 som avbröts på grund av sjukdomsprogression eller toxicitet.
  • Högst 4 tidigare behandlingslinjer i metastaserande miljö.

• Kohort B:

  • Måste tidigare ha fått Trastuzumab, pertuzumab och T-DM1 i neo-adjuvant, adjuvant eller metastaserande miljö.
  • Ingen gräns för tidigare behandlingslinjer.

• Kohort C:

  • Måste tidigare ha fått Trastuzumab, pertuzumab och T-DM1 i neo=adjuvant, adjuvant eller metastaserande miljö.
  • Maximalt 5 tidigare behandlingslinjer för metastaserande sjukdom.
  • Förhandsbehandling med fulvestrant är tillåten.
• Ålder ≥ 18 år.
• ECOG-prestandastatus 0-2 (se bilaga A)

• Deltagarna måste ha adekvat organ- och benmärgsfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut antal neutrofiler ≥1,5 x 109/L
  • Trombocyter ≥100 x 109/L
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
  • Totalt bilirubin < 1,5xULN; eller totalt bilirubin ≤3,0 x ULN eller direkt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom.
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL eller beräknad GFR ≥ 50 mL/min
  • ALT/AST <2,5x ULN; om levermetastaser, ALAT/ASAT ≤5,0x ULN
  • INR ≤ 1,5
  • Kalium, totalt kalcium (korrigerat för serumalbumin), magnesium, natrium och fosfor inom normala gränser för institutionen eller korrigerat till inom normala gränser med tillskott före första dosen av studiemedicinering

• Biopsier:

  • Kohorter B och C: alla patienter med sjukdom som av den behandlande utredaren anses vara säkert tillgängliga för biopsi måste genomgå forskningsbiopsier enligt beskrivningen i detta protokoll.
  • Kohort A: Sådana biopsier är valfria.
• Negativt serumgraviditetstest ≤ 72 timmar innan studiebehandling påbörjas för premenopausala kvinnor och för kvinnor < 1 år efter klimakteriets början.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Deltagarna måste kunna svälja Ribociclib-kapslar.

• Patienterna måste vid screening ha ett standard 12-avlednings-EKG med medelvärden som uppfyller följande parametrar:

  • QtcF-intervall vid screening < 450 msek (med Fridericas korrigering)
  • Vilopuls på 50-90 slag/min

Exklusions kriterier:

• Deltagare som har genomgått kemoterapi inom 14 dagar före registreringen eller de som inte har återhämtat sig från alla toxiciteter relaterade till tidigare anticancerterapier enligt NCI-CTCAE version 4.03 Grad ≤1 (Undantag från detta kriterium: patienter med vilken grad av alopeci som helst får gå in i studie). Det krävs ingen tvättperiod för Trastuzumab.
• Deltagare som har fått strålbehandling ≤ 2 veckor innan studieläkemedlet påbörjades och som inte har återhämtat sig till grad 1 eller bättre från relaterade biverkningar av sådan behandling (förutom alopeci och neuropati) och/eller hos vilka ≥ 25 % av benmärgen var bestrålat.
• Deltagare som tidigare fått en CDK 4/6-hämmare.

• Deltagare med inblandning i centrala nervsystemet (CNS) om de inte uppfyller ALLA följande kriterier:

  • Minst 4 veckor från tidigare avslutad terapi (inklusive strålning och/eller kirurgi) till att studiebehandlingen påbörjas
  • Kliniskt stabil CNS-tumör vid tidpunkten för screening och inte får steroider och/eller enzyminducerande antiepileptika för hjärnmetastaser.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som ribociclib, T-DM1 (Kohort A) och/eller Trastuzumab (Kohort B).
• I allmänhet är användningen av alla samtidiga läkemedel som anses nödvändiga för vården av patienten tillåten i denna studie, förutom när det specifikt är förbjudet nedan. Kombinationsadministrering av studieläkemedel kan resultera i läkemedelsinteraktioner (DDI) som potentiellt kan leda till minskad aktivitet eller ökad toxicitet av den samtidiga medicineringen och/eller Ribociclib.

• Patienten får för närvarande någon av följande mediciner och kan inte avbryta användningen inom 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas (se (tabell 1 och 2, bilaga B för detaljer):

  • Kända starka inducerare eller hämmare av CYP3A4/5, inklusive grapefrukt, grapefrukthybrider, pummelos, star-fruit och Sevilla-apelsiner
  • som har ett smalt terapeutiskt fönster och som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A4/5
  • Örtpreparat/läkemedel, kosttillskott.
• Listan som ges här (och i tabellerna 1 och 2, bilaga B) är inte heltäckande och är endast avsedd att användas som vägledning. Listan är baserad på Oncology Clinical Pharmacology Drug-Drug Interaction Database (releasedatum: 29 oktober 2012), som sammanställdes från Indiana University School of Medicines P450 Drug Interaction Table.
• http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/) och kompletterat med FDA Draft Guidance for Industry, Drug Interaction Studies - Study Design, Data Analysis, and Impplications for Dosing and Labeling (februari 2012) (http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm292362) .pdf), och University of Washingtons Drug Interaction Database (http://www.druginteractioninfo.org/). För aktuella listor över läkemedel som kan orsaka QT-förlängning och/eller torsades de pointes (TdP), se CredibleMeds®-webbplatsen (https://crediblemeds.org/).
• Deltagare som har något annat samtidigt allvarligt och/eller okontrollerat medicinskt tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle orsaka oacceptabla säkerhetsrisker, kontraindikerar patientens deltagande i den kliniska prövningen eller äventyrar efterlevnaden av protokollet (t.ex. kronisk pankreatit, kronisk aktiv hepatit, aktiv obehandlad eller okontrollerad svamp-, bakterie- eller virusinfektion, etc.).
• Deltagare som har genomgått en större operation inom 2 veckor innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från allvarliga biverkningar (tumörbiopsi betraktas inte som en större operation).

• Deltagare som har kliniskt signifikanta, okontrollerade hjärtsjukdomar och/eller hjärtrepolarisationsavvikelser inklusive något av följande:

  • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärlsbypasstransplantation, kranskärlsplastik eller stentning) eller symptomatisk perikardit inom 6 månader före screening
  • Historik av dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV)
  • Kliniskt signifikanta hjärtarytmier (t.ex. ventrikulär takykardi), komplett vänster grenblock, höggradigt AV-block (t.ex. bifascikulärt block, Mobitz typ II och tredje gradens AV-block
  • Dokumenterad kardiomyopati
  • Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestämt med Multiple Gated Acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram (ECHO) vid screening

  • Långt QT-syndrom eller familjehistoria av idiopatisk plötslig död eller medfödda långt QT-syndrom, eller något av följande

    • Riskfaktorer för Torsades de Pointe (TdP) inklusive okorrigerad hypokalemi eller hypomagnesemi, anamnes på hjärtsvikt eller anamnes på kliniskt signifikant/symptomatisk bradykardi.
    • Oförmåga att bestämma QT-intervallet vid screening (QTcF, med hjälp av Fridericias korrigering)
  • Systoliskt blodtryck (SBP)>160 mmHg eller <90 mmHg vid screening
• Känd historia av HIV-positivitet.
• Aktiv Hepatit B och/eller Hepatit C-infektion
• Känd försämring av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av studieläkemedlen (t.ex. okontrollerade ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion).
• Samtidig malignitet eller en malignitet inom 3 år före start av studieläkemedlet, med undantag för adekvat behandlad basal- eller skivepitelcancer, icke-melanomatös hudcancer eller kurativt resekerad livmoderhalscancer. Deltagare med maligniteter mindre än 3 år före registrering kan anses berättigade efter diskussion med huvudutredaren.
• Deltagare som för närvarande får eller har fått systemiska kortikosteroider ≤2 veckor innan studieläkemedlet påbörjas, eller som inte helt har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling. Följande användningar av kortikosteroider är tillåtna: engångsdoser, topikala appliceringar (t.ex. mot hudutslag), inhalerade sprayer (t.ex. för obstruktiva luftvägssjukdomar), ögondroppar eller lokala injektioner (t.ex. intraartikulära).
• Patienten får för närvarande warfarin eller andra kumarinhärledda antikoagulantia för behandling, profylax eller på annat sätt. Terapi med heparin, lågmolekylärt heparin (LMWH) eller fondaparinux är tillåten.
• Deltagande i en tidigare prövningsstudie inom 30 dagar före registrering eller inom 5 halveringstider av prövningsprodukten, beroende på vilket som är längst.
• Patient med Child-Pugh-poäng B eller C.
• Deltagare som har en historia av bristande efterlevnad av medicinska terapier.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom Ribociclib har potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med Ribociclib, bör amningen avbrytas om modern behandlas med Ribociclib. Dessa risker gäller även för Trasutuzumab som används i denna studie. Graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till graviditetens avbrytande, bekräftat av ett postitivt hCG-laboratorietest (>5 mIU/ml).

• Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida, såvida de inte använder högeffektiva preventivmetoder under hela studien och i 8 veckor efter att studieläkemedlet avbrutits. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

  • Total abstinens när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil.
  • Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi) eller äggledarligering minst sex veckor innan studiebehandling. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån
  • Sterilisering av män (minst 6 månader före screening). För kvinnliga patienter i studien bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den patienten

  • Kombination av de två följande

    • Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterin system (IUS)
    • Barriärmetoder för preventivmedel: Kondom eller Occlusive cap (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium.
• Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel. Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t.ex. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller äggledarligation för minst sex veckor sedan. När det gäller enbart ooforektomi, anses hon inte vara i fertil ålder endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.
• Sexuellt aktiva män om de inte använder kondom under samlag medan de tar läkemedlet och i 4 månader efter avslutad behandling och bör inte avla barn under denna period. En kondom måste användas även av vasektomiserade män för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska.