Un ensayo clínico de fase Ib/II de etiqueta abierta del inhibidor de Cdk 4/6, ribociclib (Lee011), en combinación con trastuzumab o T-Dm1 para el cáncer de mama positivo para Her2 avanzado/metastásico.

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener cáncer de mama invasivo confirmado histológicamente, con enfermedad metastásica o localmente avanzada. Los pacientes sin confirmación patológica de enfermedad metastásica deben tener evidencia inequívoca de metástasis a partir del examen físico o la evaluación radiológica.
• El tumor primario y/o la metástasis deben haber sido evaluados para ER, PR y HER 2, y ser HER2 positivo según lo definido por las pautas ASCO-CAP de 2013.
• Enfermedad medible por RECIST 1.1 (al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión > 20 mm con técnicas de imagen convencionales o > 10 mm con TC espiral o RM) o enfermedad evaluable. También son aceptables las lesiones óseas (blásticas, líticas o mixtas) en ausencia de enfermedad medible como se definió anteriormente.
• Tratamiento previo

• Cohorte A:

  • Tratamiento previo con al menos un régimen que contenga Trastuzumab y taxano.
  • Sin tratamiento previo con T-DM1 que se haya interrumpido por progresión de la enfermedad o toxicidad.
  • No más de 4 líneas previas de terapia en el entorno metastásico.

• Cohorte B:

  • Debe haber recibido previamente Trastuzumab, pertuzumab y T-DM1 en un entorno neoadyuvante, adyuvante o metastásico.
  • Sin límite en líneas anteriores de terapias.

• Cohorte C:

  • Debe haber recibido previamente Trastuzumab, pertuzumab y T-DM1 en un entorno neoadyuvante, adyuvante o metastásico.
  • Máximo de 5 líneas previas de terapia para enfermedad metastásica.
  • Se permite el tratamiento previo con fulvestrant.
• Edad ≥ 18 años.
• Estado funcional ECOG 0-2 (ver Apéndice A)

• Los participantes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula ósea, como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 x 109/L
  • Plaquetas ≥100 x 109/L
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
  • Bilirrubina total < 1,5xULN; o bilirrubina total ≤3,0 x ULN o bilirrubina directa ≤1,5 ​​x ULN en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado.
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl o TFG calculada ≥ 50 ml/min
  • ALT/AST <2,5x LSN; si metástasis hepáticas, ALT/AST ≤5,0x LSN
  • RIN ≤ 1,5
  • Potasio, calcio total (corregido por albúmina sérica), magnesio, sodio y fósforo dentro de los límites normales para la institución o corregido dentro de los límites normales con suplementos antes de la primera dosis de la medicación del estudio

• Biopsias:

  • Cohortes B y C: todos los pacientes con la enfermedad que el investigador tratante considere accesibles de manera segura para la biopsia deben someterse a biopsias de investigación como se describe en este protocolo.
  • Cohorte A: Tales biopsias son opcionales.
• Una prueba de embarazo en suero negativa ≤ 72 horas antes de comenzar el tratamiento del estudio para mujeres premenopáusicas y para mujeres < 1 año después del inicio de la menopausia.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Los participantes deben poder tragar las cápsulas de Ribociclib.

• Los pacientes deben tener en el momento de la selección un ECG estándar de 12 derivaciones con valores medios que cumplan con los siguientes parámetros:

  • Intervalo QtcF en la selección < 450 mseg (usando la corrección de Friderica)
  • Frecuencia cardíaca en reposo de 50-90 lpm

Criterio de exclusión:

• Los participantes que hayan recibido quimioterapia dentro de los 14 días previos al registro o aquellos que no se hayan recuperado de todas las toxicidades relacionadas con terapias anticancerígenas anteriores según NCI-CTCAE versión 4.03 Grado ≤1 (Excepción a este criterio: los pacientes con cualquier grado de alopecia pueden ingresar al estudiar). No se requiere un período de lavado para Trastuzumab.
• Participantes que hayan recibido radioterapia ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio y que no se hayan recuperado al grado 1 o mejor de los efectos secundarios relacionados con dicha terapia (excepto alopecia y neuropatía) y/o en quienes ≥ 25 % de la médula ósea haya sido irradiado.
• Participantes que hayan recibido previamente un inhibidor de CDK 4/6.

• Participantes con afectación del sistema nervioso central (SNC) a menos que cumplan TODOS los siguientes criterios:

  • Al menos 4 semanas desde la finalización de la terapia anterior (incluida la radiación o la cirugía) hasta el inicio del tratamiento del estudio
  • Tumor del SNC clínicamente estable en el momento de la selección y que no recibe esteroides y/o medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas para las metástasis cerebrales.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ribociclib, T-DM1 (Cohorte A) y/o Trastuzumab (Cohorte B).
• En general, en este estudio se permite el uso de cualquier medicación concomitante que se considere necesaria para el cuidado del paciente, salvo que se prohíba específicamente a continuación. La administración combinada de los fármacos del estudio podría dar lugar a interacciones fármaco-fármaco (DDI) que podrían conducir a una actividad reducida o una mayor toxicidad de la medicación concomitante y/o Ribociclib.

• El paciente está recibiendo actualmente cualquiera de los siguientes medicamentos y no puede interrumpir su uso dentro de los 7 días previos al inicio del fármaco del estudio (ver (Tablas 1 y 2, Apéndice B para obtener más detalles):

  • Inductores o inhibidores fuertes conocidos de CYP3A4/5, incluidos pomelo, híbridos de pomelo, pomelos, carambola y naranjas de Sevilla
  • Que tienen una ventana terapéutica estrecha y se metabolizan predominantemente a través de CYP3A4/5
  • Preparaciones/medicamentos a base de hierbas, suplementos dietéticos.
• La lista proporcionada aquí (y en las Tablas 1 y 2, Apéndice B) no es exhaustiva y solo debe usarse como guía. La lista se basa en la base de datos de interacciones farmacológicas de farmacología clínica oncológica (fecha de publicación: 29 de octubre de 2012), que se compiló a partir de la tabla de interacciones farmacológicas P450 de la Escuela de Medicina de la Universidad de Indiana.
• http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/) y complementado con la Guía preliminar de la FDA para la industria, estudios de interacción de medicamentos: diseño de estudios, análisis de datos e implicaciones para la dosificación y el etiquetado (febrero de 2012) (http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm292362 .pdf) y la base de datos de interacción de medicamentos de la Universidad de Washington (http://www.druginteractioninfo.org/). Para ver las listas actuales de medicamentos que pueden causar prolongación del intervalo QT y/o torsades de pointes (TdP), consulte el sitio web de CredibleMeds® (https://crediblemeds.org/).
• Los participantes que tengan cualquier otra afección médica grave y/o no controlada concurrente que, a juicio del investigador, cause riesgos de seguridad inaceptables, contraindique la participación del paciente en el ensayo clínico o comprometa el cumplimiento del protocolo (p. pancreatitis crónica, hepatitis crónica activa, infecciones fúngicas, bacterianas o virales activas no tratadas o no controladas, etc.).
• Participantes que se hayan sometido a una cirugía mayor en las 2 semanas anteriores al inicio del fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios importantes (la biopsia del tumor no se considera una cirugía mayor).

• Participantes que tienen una enfermedad cardíaca no controlada clínicamente significativa y/o anomalías de la repolarización cardíaca, incluidas cualquiera de las siguientes:

  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) o pericarditis sintomática en los 6 meses anteriores a la selección
  • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
  • Arritmias cardíacas clínicamente significativas (p. taquicardia ventricular), bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo AV de alto grado (p. bloqueo bifascicular, Mobitz tipo II y bloqueo AV de tercer grado
  • Miocardiopatía documentada
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % según lo determinado por exploración de adquisición múltiple sincronizada (MUGA) o ecocardiograma (ECHO) en la selección

  • Síndrome de QT prolongado o antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT prolongado congénito, o cualquiera de los siguientes

    • Factores de riesgo de Torsades de Pointe (TdP) que incluyen hipopotasemia o hipomagnesemia no corregida, antecedentes de insuficiencia cardíaca o antecedentes de bradicardia clínicamente significativa/sintomática.
    • Incapacidad para determinar el intervalo QT en el cribado (QTcF, utilizando la corrección de Fridericia)
  • Presión arterial sistólica (PAS)>160 mmHg o <90 mmHg en la selección
• Historia conocida de VIH-positividad.
• Infección activa por hepatitis B y/o hepatitis C
• Deterioro conocido de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de los fármacos del estudio (p. ej., enfermedades ulcerosas no controladas, náuseas, vómitos, diarrea no controlados, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado).
• Neoplasia maligna concurrente o una neoplasia maligna dentro de los 3 años anteriores al inicio del fármaco del estudio, con la excepción de carcinoma basocelular o de células escamosas tratado adecuadamente, cáncer de piel no melanomatoso o cáncer de cuello uterino resecado de forma curativa. Los participantes con neoplasias malignas menos de 3 años antes del registro pueden ser considerados elegibles después de discutirlo con el investigador principal.
• Participantes que actualmente reciben o han recibido corticosteroides sistémicos ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio, o que no se han recuperado por completo de los efectos secundarios de dicho tratamiento. Se permiten los siguientes usos de corticosteroides: dosis únicas, aplicaciones tópicas (p. ej., para erupciones cutáneas), aerosoles inhalados (p. ej., para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), gotas para los ojos o inyecciones locales (p. ej., intraarticulares).
• El paciente recibe actualmente warfarina u otro anticoagulante derivado de la cumarina para tratamiento, profilaxis u otros. Se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM) o fondaparinux.
• Participación en un estudio de investigación anterior dentro de los 30 días anteriores a la inscripción o dentro de las 5 vidas medias del producto en investigación, lo que sea más largo.
• Paciente con Child-Pugh score B o C.
• Participantes que tengan antecedentes de incumplimiento de las terapias médicas.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque Ribociclib tiene el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con Ribociclib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con Ribociclib. Estos riesgos también se aplican al trasutuzumab utilizado en este estudio. El embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva (> 5 mIU/mL).

• Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante 8 semanas después de la interrupción del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

  • Abstinencia total cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente.
  • Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
  • Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). Para pacientes mujeres en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja para ese paciente

  • combinación de los dos siguientes

    • Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS)
    • Métodos anticonceptivos de barrera: Condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida.
• La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se ha sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas. En el caso de la ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.
• Hombres sexualmente activos a menos que usen un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante 4 meses después de suspender el tratamiento y no deben engendrar un hijo en este período. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del fármaco a través del líquido seminal.