Otwarta próba kliniczna fazy Ib/II inhibitora Cdk 4/6, rybocyklibu (Lee011), w połączeniu z trastuzumabem lub T-Dm1 w zaawansowanym/przerzutowym raku piersi Her2-dodatnim.

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć histologicznie potwierdzonego inwazyjnego raka piersi z miejscowo zaawansowaną lub przerzutową chorobą. Pacjenci bez patologicznego potwierdzenia choroby przerzutowej powinni mieć jednoznaczne dowody przerzutów w badaniu fizykalnym lub ocenie radiologicznej.
• Guz pierwotny i/lub przerzuty muszą zostać przebadane pod kątem ER, PR i HER 2 oraz być HER2-dodatnie, zgodnie z wytycznymi ASCO-CAP z 2013 r.
• Choroba możliwa do zmierzenia według kryteriów RECIST 1.1 (co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze > 20 mm za pomocą konwencjonalnych technik obrazowania lub > 10 mm za pomocą spiralnej tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego) lub choroba możliwa do oceny. Zmiany kostne (blastyczne, lityczne lub mieszane) przy braku mierzalnej choroby, jak zdefiniowano powyżej, są również dopuszczalne.
• Wcześniejsze leczenie

• Kohorta A:

  • Wcześniejsze leczenie co najmniej jednym schematem zawierającym trastuzumab i taksan.
  • Brak wcześniejszego leczenia T-DM1, które zostało przerwane z powodu postępu choroby lub toksyczności.
  • Nie więcej niż 4 wcześniejsze linie leczenia w przypadku przerzutów.

• Kohorta B:

  • Musi otrzymać wcześniej trastuzumab, pertuzumab i T-DM1 w leczeniu neoadiuwantowym, adjuwantowym lub z przerzutami.
  • Brak ograniczeń w stosunku do wcześniejszych linii terapii.

• Kohorta C:

  • Musi otrzymać wcześniej trastuzumab, pertuzumab i T-DM1 w leczeniu neo=adiuwantowym, adjuwantowym lub przerzutowym.
  • Maksymalnie 5 wcześniejszych linii leczenia choroby przerzutowej.
  • Dozwolone jest wcześniejsze leczenie fulwestrantem.
• Wiek ≥ 18 lat.
• Stan sprawności ECOG 0-2 (patrz Załącznik A)

• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku kostnego, jak określono poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥1,5 x 109/l
  • Płytki krwi ≥100 x 109/l
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl
  • bilirubina całkowita < 1,5xGGN; lub bilirubina całkowita ≤3,0 x GGN lub bilirubina bezpośrednia ≤1,5 ​​x GGN u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta.
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 mg/dl lub obliczony GFR ≥ 50 ml/min
  • AlAT/AspAT <2,5x GGN; w przypadku przerzutów do wątroby ALT/AST ≤5,0x GGN
  • INR ≤ 1,5
  • Potas, wapń całkowity (z uwzględnieniem albumin surowicy), magnez, sód i fosfor mieszczą się w granicach normy dla danej instytucji lub skorygowane do wartości prawidłowych za pomocą suplementów przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

• Biopsje:

  • Kohorty B i C: wszyscy pacjenci z chorobą uznaną przez prowadzącego badanie za bezpiecznie dostępną do biopsji muszą przejść biopsję badawczą zgodnie z niniejszym protokołem.
  • Kohorta A: Takie biopsje są opcjonalne.
• Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy na ≤ 72 godziny przed rozpoczęciem badanego leku u kobiet przed menopauzą i u kobiet < 1 rok po wystąpieniu menopauzy.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Uczestnicy muszą być w stanie połykać kapsułki Ribociclib.

• Podczas badania przesiewowego pacjenci muszą mieć standardowe 12-odprowadzeniowe EKG ze średnimi wartościami spełniającymi następujące parametry:

  • Odstęp QtcF podczas badania przesiewowego < 450 ms (z zastosowaniem poprawki Frideriki)
  • Tętno spoczynkowe 50-90 uderzeń na minutę

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię w ciągu 14 dni przed rejestracją lub ci, którzy nie wyleczyli się ze wszystkich toksyczności związanych z wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi do stopnia ≤1 wg NCI-CTCAE w wersji 4.03 (Wyjątek od tego kryterium: pacjenci z łysieniem dowolnego stopnia mogą wejść do badanie). Nie jest wymagany okres wypłukiwania trastuzumabu.
• Uczestnicy, którzy otrzymali radioterapię ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku i którzy nie wrócili do stopnia 1 lub wyższego z powodu skutków ubocznych takiej terapii (z wyjątkiem łysienia i neuropatii) i/lub u których ≥ 25% szpiku kostnego zostało napromieniowany.
• Uczestnicy, którzy wcześniej otrzymywali inhibitor CDK 4/6.

• Uczestnicy z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN), chyba że spełniają WSZYSTKIE z poniższych kryteriów:

  • Co najmniej 4 tygodnie od zakończenia wcześniejszej terapii (w tym radioterapii i/lub operacji) do rozpoczęcia leczenia w ramach badania
  • Klinicznie stabilny guz OUN w czasie badania przesiewowego i nieotrzymujący sterydów i/lub leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy z powodu przerzutów do mózgu.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do rybocyklibu, T-DM1 (kohorta A) i (lub) trastuzumabu (kohorta B).
• Ogólnie rzecz biorąc, w tym badaniu dozwolone jest stosowanie wszelkich towarzyszących leków uznanych za niezbędne do opieki nad pacjentem, z wyjątkiem przypadków wyraźnie zabronionych poniżej. Skojarzone podawanie badanych leków może skutkować interakcjami lek-lek (DDI), które mogą potencjalnie prowadzić do zmniejszonej aktywności lub zwiększonej toksyczności jednocześnie stosowanego leku i/lub rybocyklibu.

• Pacjent obecnie otrzymuje którykolwiek z poniższych leków i nie może przerwać jego stosowania w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku (szczegółowe informacje znajdują się w Tabelach 1 i 2, Załącznik B):

  • Znane silne induktory lub inhibitory CYP3A4/5, w tym grejpfruty, hybrydy grejpfrutów, pummelos, gwiaździste owoce i pomarańcze sewilskie
  • Które mają wąskie okno terapeutyczne i są metabolizowane głównie przez CYP3A4/5
  • Preparaty/leki ziołowe, suplementy diety.
• Lista podana tutaj (oraz w Tabelach 1 i 2, Dodatek B) nie jest wyczerpująca i ma służyć jedynie jako przewodnik. Lista jest oparta na Oncology Clinical Pharmacology Drug-Drug Interaction Database (data publikacji: 29 października 2012 r.), która została opracowana na podstawie tabeli interakcji leków P450 Indiana University School of Medicine.
• http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/) i uzupełniony o projekt wytycznych FDA dla przemysłu, badania interakcji leków — projektowanie badań, analiza danych i implikacje dla dawkowania i etykietowania (luty 2012 r.) (http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm292362 .pdf) oraz Baza Danych Interakcji Leków Uniwersytetu Waszyngtońskiego (http://www.druginteractioninfo.org/). Aktualne listy leków, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT i/lub torsades de pointes (TdP), można znaleźć na stronie internetowej CredibleMeds® (https://crediblemeds.org/).
• Uczestnicy, u których występuje jakikolwiek inny ciężki i/lub niekontrolowany stan chorobowy, który w ocenie badacza stwarzałby niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa, stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym lub zagrażał przestrzeganiu protokołu (np. przewlekłe zapalenie trzustki, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, aktywne nieleczone lub niekontrolowane infekcje grzybicze, bakteryjne lub wirusowe itp.).
• Uczestnicy, którzy przeszli poważną operację w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub nie ustąpili po poważnych skutkach ubocznych (biopsja guza nie jest uważana za poważną operację).

• Uczestnicy, u których występują klinicznie istotne, niekontrolowane choroby serca i/lub zaburzenia repolaryzacji serca, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego, niestabilnej dławicy piersiowej, pomostowania aortalno-wieńcowego, angioplastyki wieńcowej lub stentowania) lub objawowego zapalenia osierdzia w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
  • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association)
  • Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca (np. częstoskurcz komorowy), całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok AV wysokiego stopnia (np. blok dwuwiązkowy, blok Mobitza typu II i blok AV III stopnia
  • Udokumentowana kardiomiopatia
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, jak określono za pomocą skanu akwizycji wielu bramek (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO) podczas badania przesiewowego

  • Zespół długiego QT lub wywiad rodzinny w kierunku idiopatycznej nagłej śmierci lub wrodzony zespół długiego QT lub którekolwiek z poniższych

    • Czynniki ryzyka Torsades de Pointe (TdP), w tym nieskorygowana hipokaliemia lub hipomagnezemia, niewydolność serca w wywiadzie lub klinicznie istotna/objawowa bradykardia w wywiadzie.
    • Niemożność określenia odstępu QT w badaniach przesiewowych (QTcF, z zastosowaniem poprawki Fridericii)
  • Skurczowe ciśnienie krwi (SBP) >160 mmHg lub <90 mmHg podczas badania przesiewowego
• Znana historia zakażenia wirusem HIV.
• Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub wirusem zapalenia wątroby typu C
• Znane upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie badanych leków (np. niekontrolowane choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego).
• Jednoczesny nowotwór złośliwy lub nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat przed rozpoczęciem stosowania badanego leku, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego, nieczerniakowego raka skóry lub wyleczonego raka szyjki macicy. Uczestnicy z nowotworami złośliwymi mniej niż 3 lata przed rejestracją mogą zostać uznani za kwalifikujących się po omówieniu z głównym badaczem.
• Uczestnicy, którzy obecnie otrzymują lub otrzymywali ogólnoustrojowe kortykosteroidy ≤2 tygodnie przed rozpoczęciem badania leku lub którzy nie w pełni wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiego leczenia. Dozwolone są następujące zastosowania kortykosteroidów: pojedyncze dawki, zastosowania miejscowe (np. na wysypkę), aerozole do inhalacji (np. w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych), krople do oczu lub iniekcje miejscowe (np. dostawowe).
• Pacjent otrzymuje obecnie warfarynę lub inny antykoagulant będący pochodną kumaryny w celu leczenia, profilaktyki lub w inny sposób. Dozwolona jest terapia heparyną, heparyną drobnocząsteczkową (LMWH) lub fondaparynuksem.
• Udział we wcześniejszym badaniu badawczym w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 5 okresów półtrwania badanego produktu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.
• Pacjent z oceną Child-Pugh B lub C.
• Uczestnicy, którzy mają historię nieprzestrzegania terapii medycznych.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ rybocyklib ma potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki rybocyklibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona rybocyklibem. Zagrożenia te dotyczą również Trasutuzumabu stosowanego w tym badaniu. Ciążę definiuje się jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG (>5 mIU/ml).

• Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, chyba że stosowały wysoce skuteczne metody antykoncepcji w trakcie badania i przez 8 tygodni po odstawieniu badanego leku. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

  • Całkowita abstynencja, gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta.
  • Sterylizacja kobiet (u których wykonano chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów
  • Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). W przypadku pacjentek biorących udział w badaniu partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta

  • Połączenie dwóch poniższych

    • Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS)
    • Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym.
• Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, metody poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie i nie mogące zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy miały naturalny (spontaniczny) brak miesiączki z odpowiedni profil kliniczny (np. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub co najmniej sześć tygodni temu przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez) lub podwiązanie jajowodów. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę.
• Mężczyźni aktywni seksualnie, chyba że używają prezerwatywy podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku i przez 4 miesiące po zakończeniu leczenia i nie powinni w tym okresie płodzić dziecka. Prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny.